肺癌是一个发病率和死亡率都比较高的恶性肿瘤，如果肺癌出现了脑转移就导致治疗很被动。如果是局部的脑转移可通过手术、立体定向放射治疗（SRS）来治疗，尽管我们有很多靶向药具有比较好的入脑能力，但是由于很多临床试验往往排除存在脑转移的患者，所以靶向药对脑转移患者的控制情况多数是患者自己摸索，或者公布的比较小样本的研究数据。

如果说我们希望通过入脑能力强的靶向药治疗脑转移病灶，那就必须清晰地了解脑转移病灶的基因突变情况，由于癌症本身具有非常强的进化能力，所以肺癌患者在靶向治疗一段时间之后，可能新转移到脑部的病灶存在特有的基因突变。那么究竟这些基因突变是有什么特点？癌度今天的文章就是给大家解读一篇发布在《Nature Communications》上的一篇研究，看看咱们能获得怎样的启发，如何指导大家后续的脑转移灶的靶向治疗。

一、高达50%的肺癌脑转移，基因突变会怎么变？

由于很多时候，脑转移病灶的样本不是很好获得，所以脑转移病灶的基因突变信息我们了解的比较少。这项研究包含了233名脑转移的肺癌患者，这些患者的中位年龄是67岁。在出现脑转移的时候，91%的患者有神经系统症状，最为常见的是精神状态改变、共济失调和运动无力。

通过分析脑转移灶、非脑转移病灶的基因变异差异，研究者发现脑转移病灶的肿瘤突变负荷TMB数值比较高。脑外病灶的TMB数值为5.8，而脑病灶的肿瘤突变负荷达到了8.8，也就是肿瘤转移到脑部之后基因突变会更加杂乱，这也给后面的治疗带来不小的难度。

脑转移灶CDKN2A/B基因突变频率较高

一个比较让人意外的是脑转移病灶会出现比较高的CDKN2A/B基因突变，突变概率占到了34%。相比肺腺癌患者，肺鳞癌患者会更容易出现CDKN2A/B基因突变，这两个基因其实是影响细胞周期的。另外如果患者出现软脑膜转移，则EGFR基因也比较容易出现改变，如果患者比较早期就出现了脑膜转移，则经常具有不常见的、多种且可持续检测到的EGFR基因驱动突变。这可能表明患者仍能从EGFR靶向药获益。此外如果脑转移病灶比较多则容易表现出MYC基因扩增。

二、讨论和启示

如果说咱们通过这篇科学研究能学到点啥，那就是肿瘤进展到脑部之后的基因突变会比较复杂。当然一般脑转移患者基因检测是通过脑脊液进行测序，但是我们大家要对脑脊液检测的结果不能抱有太大乐观，往往测序到的基因突变信息不能给出相应的靶向药治疗信息。这里研究者对脑转移病灶使用的是几百个基因的大检测套餐，病友们自己做的话就选择相应的小套餐即可，只需要包含EGFR基因、CDKN2A/B基因就行，至于包不包含TMB数值分析是无所谓的，不必要花费更多的冤枉钱。

对于CDKN2A/B基因缺失突变，有研究表明帕博西林这类CDK4/6抑制剂具有效果，大家做基因检测可能有一些不专业的解读报告会给出推荐这种药，但是帕博西林的入脑能力很弱，乳腺癌的临床试验表明帕博西林对脑转移病灶的控制是很少报道的。因此这又是一个脑转移病灶基因检测的坑，花钱检测了但是给出的是错误指导信息。但如果是将要使用鞘内注射治疗，是不是加上这种药会好一些，这些目前还没见到有相关的报道。

不同病灶基因检测信息对比分析

最后就是癌症细胞的基因突变是变化的，而且不同身体部位的病灶基因突变会有差异，也可以理解为何有的药物只能控制身体某个部位的病灶。而且是越是往后靶向治疗越是困难。对于脑转移病灶，如果通过脑脊液检测到相应的驱动基因改变，而恰好这些改变是现有入脑能力强的靶向药可以解决，这是最理想的情况了。一般提供脑脊液检测的基因公司不多，而且样本运输有特殊要求，因此提醒大家一定找大的基因检测公司来沟通做这种检测。然后就是做一个适度的小套餐即可，没必要再次做比较大的套餐花费冤枉钱。

参考文献：

Anna Skakodub，et al., Genomic analysis and clinical correlations of non-small cell lung cancer brain metastasis, Nature Communications，2023