原发性干燥综合症（pSS）是一种自身免疫性疾病，导致口干、眼干、全身不适以及其他器官问题。既往研究表明，PSS与B细胞激活因子（BLyS）和CXCL13等分子的升高有关，但目前还没有批准的治疗方法。贝利尤单抗是一种抗BLyS mAb治疗药物，已批准用于活动性系统性红斑狼疮（SLE）和活动性红斑狼疮性肾炎（LN）。利妥昔单抗（Rituximab）用于治疗多种自身免疫性疾病和B细胞造血系统恶性肿瘤，它是一种抗CD20 mAb，在pSS中使用Rituximab的疗效结果各异。因为Belimumab和利妥昔单抗具有不同的机制，可能在治疗上可以相互补充，以提高治疗效果，因此本研究旨在探讨将这两种药物组合治疗pSS的效果。

本研究是一项为期68周的II期研究（GSK研究201842），共纳入86名患有活动性原发性干燥综合症（pSS）的成年患者，分为4组：安慰剂组、皮下注射Belimumab组、静脉注射Rituximab组和序贯Belimumab + Rituximab组。

结果：共60名患者完成了治疗和随访。与单药疗法相比，Belimumab + Rituximab组几乎完全清除了唾液腺中的CD20+ B细胞和外周CD19+ B细胞。此外，在Belimumab + Rituximab组中，还发现了外周B细胞的重建，但相对于Rituximab组，外周B细胞重建发生的时间延迟。此外，研究还发现，Belimumab + Rituximab组在第68周，EULAR干燥综合症疾病活动指数总分的均值（±标准误）从基线的11.0（1.17）降至的5.0（1.27），而安慰剂组从10.4（1.36）降至8.6（1.57）。

随时间变化的临床疗效图

总之，这个II期临床试验评估了皮下注射Belimumab和Rituximab的序贯疗法对pSS患者的安全性、疗效以及生物标志物的影响。研究的理论基础是基于这两种B细胞靶向生物药物的互补机制效应以及潜在的临床益处。本研究显示Belimumab + Rituximab的安全性和耐受性与各自的单药疗法一致，没有检测到新的安全信号。

此外，研究还显示Belimumab + Rituximab在唾液腺中实现了几乎完全的CD20+ B细胞清除，并相对于Belimumab或Rituximab单药疗法，对外周CD19+ B细胞的清除作用更强且更持久。此外，与安慰剂相比，Belimumab + Rituximab在一些疗效终点上表现出了更大的改善，包括总ESSDAI评分、ESSDAI反应者比例和刺激性唾液分泌。

参考文献：

A randomized, phase II study of sequential belimumab and rituximab in primary Sjögren's syndrome. JCI Insight. 2022 Dec 8;7(23):e163030. doi: 10.1172/jci.insight.163030. PMID: 36477362; PMCID: PMC9746921.