高血压是引起全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。高血压患者中有5%~30%的患者在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药（包括一种噻嗪类利尿剂）至少4周，诊室外和诊室血压仍未达标，或使用≥4种药物才能使血压达标，称为“难治性高血压”。临床上，难治性高血压患者血压达标问题一直是巨大挑战。

研究显示，大约有20%的难治性高血压患者存在醛固酮升高，且这种升高与血压升高呈正相关，原因可能是醛固酮促进了水钠潴留、炎症、动脉硬化和氧化应激等，进一步促使难治性高血压形成。因此，通过抑制醛固酮合酶来减少醛固酮的合成，十几年来都是高血压治疗的药物靶点。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表Target-HTN试验结果，表明醛固酮合成酶抑制剂MLS-101（lorundrostat）可有效降低难治性高血压患者的血压水平，安全性较好。

截图来源：JAMA

Target-HTN试验是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、剂量范围明确的临床试验。研究人员纳入年龄＞18岁，诊室高血压≥130 mmHg，服用≥2种最大耐受剂量降压药治疗4周及以上的高血压患者200例，其中肾素活性（PRA）≤1.0 ng/ml/h或醛固酮水平≥1.0 ng/dl（基于晨起测量结果）的受试者入组研究队列1（163例）；PRA＞1.0 ng/ml/h的受试者入组研究队列2（37例）。两组受试者均接受2~4周预筛选，2周的安慰剂导入期后开始为期8周的治疗，双盲治疗完成后2~4周开始接受随访。

研究队列1的受试者平均基线诊室收缩压为142.2 mmHg，平均基线诊室舒张压为81.5 mmHg，研究人员以1：1：1：1：1：1的比例将受试者随机分配至5种不同剂量的lorundrostat组（每日1次：12.5 mg、50 mg或100 mg；每日两次：12.5 mg或25 mg）或安慰剂组；研究队列2的受试者平均基线诊室收缩压为139.1 mmHg，平均基线诊室舒张压为79.1 mmHg，研究人员以1：6的比例将受试者随机分配安慰剂组或lorundrostat（100 mg）。

每日1次50 mg或100 mg剂量的lorundrostat降压效果更好

研究主要疗效终点为基线至第8周治疗结束诊室收缩压变化。队列1中，相比于安慰剂组，每日1次50 mg或100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压降幅更明显。

治疗第8周时，安慰剂组受试者平均诊室收缩压变化为-4.1 mmHg，而经安慰剂调整后，每日1次的12.5 mg、50 mg或100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化为-1.5 mmHg（P=0.71）、-9.6 mmHg（P=0.01）和-7.8 mmHg（P=0.04）；每日2次的-12.5 mg或-25 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压下降情况也类似。

▲队列1中基线至第8周受试者诊室血压变化（截图来源：参考文献[2]）

（蓝色：每日1次，12.5 mg；粉色：每日2次，25 mg；深绿色：每日1次，100 mg；浅绿色：每日2次，12.5 mg；灰色：每日1次，50 mg；橙色：安慰剂；CDD为累积日剂量；箱式图中粗水平线表示中位数，圆圈表示平均值；箱底和箱顶表示最小血压和最大血压的变化）

舒张压、夜间血压等次要疗效终点与主要疗效终点结果基本一致

次要疗效终点包括诊室舒张压变化、24小时动态血压变化、治疗第7周或第8周诊室血压＜130/80 mmHg的受试者比例。

1）诊室舒张压变化：相比于安慰剂组，每日1次50 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室舒张压下降5.5 mmHg（P=0.02），其他剂量在降低诊室舒张压方面与安慰剂无差异。

2）24小时动态血压：每日1次12.5 mg至100 mg的lorundrostat降压效果似乎呈现出剂量反应关系，数值上优于安慰剂组，但差异过小。

3）试验结束时诊室血压＜130/80 mmHg的受试者比例：使用安慰剂和不同剂量的lorundrostat受试者达标比例之间无差异。

肥胖人群、噻嗪类利尿剂合并给药对降压效果影响明显

预先指定的亚组分析关注了体重指数（BMI）、噻嗪类利尿剂合并给药对降压效果的影响。

结果显示，肥胖受试者使用lorundrostat降压效果更明显。

• BMI≥30kg/m²的受试者：相比于安慰剂组，接受每日1次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为-16.7 mmHg和-12.3 mmHg。

• BMI为25~30kg/m²的受试者：相比于安慰剂组，接受每日1次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为2.2 mmHg和-4.5 mmHg。

噻嗪类利尿剂合并给药的受试者使用lorundrostat降压效果更明显：相比于安慰剂组，接受每日1次的50 mg和100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化分别为-12.9 mmHg和-10.0 mmHg。未合并使用利尿剂的受试者，血压下降幅度更低。

队列2和队列1中，接受每日1次100 mg剂量的lorundrostat受试者平均诊室收缩压变化相似。

使用lorundrostat安全性可控

安全性方面，试验期间无一例受试者死亡，共发生3例严重不良事件，其中1例被认为与治疗相关。队列2中接受每日1次的100 mg剂量的lorundrostat受试者出现低钠血症，停药处理。整体而言，共发生了110起不良事件，多为轻度不良事件，整个试验期间患者未出现肾上腺皮质功能不全。6例受试者血清钾水平超过6 mmol/l，通过调整用药剂量或停药后纠正。

小结

根据《中国高血压健康管理规范（2019）》的建议，长效钙拮抗剂（CCB）、利尿剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、 β受体阻滞剂均可作为难治性高血压的起始和联合用药，多以ACEI+ CCB+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主，必要时再选择其他非一线降压药。如果患者仍未达标，可根据患者临床特点联合其他降压药物，如盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，也称“醛固酮受体拮抗剂”），需要注意都是使用前应评估患者肾功能和潜在高血钾风险。从本次研究结果来看，尚未有迹象表明lorundrostat会影响皮质醇的合成，而由于抑制了醛固酮的合成，因此有6例患者血清钾水平超过6 mmol/l，需要降低用药剂量或停药。

JAMA发表的同期社论表示，对于探索性分析的结果应慎重解释，其中有2个方面需要临床重点关注：

1）接受噻嗪类利尿剂合并治疗的患者中，校正安慰剂后的平均收缩压下降幅度近乎是未接受利尿剂患者的2倍之多，该结果支持了难治性高血压患者多为钠潴留状态，需要使用双重利尿剂来优化患者的血压反应。

2）研究中接近一半的患者为肥胖（BMI≥30 kg/m²），这类患者的降压幅度似乎是BMI＜30 kg/m²患者的两倍之多，佐证了肥胖与醛固酮含量相对过量和钠潴留证据相一致。但目前尚不清楚肥胖患者使用lorundrostat降压效果更好，是否与同时使用了噻嗪类利尿剂有关。

总之，这项研究结果显示，使用lorundrostat治疗难治性高血压患者耐受性良好，每日1次的50 mg和100 mg剂量降压效果尤其明显。

参考资料

[1] Williams B. A New Dawn for Aldosterone as a Therapeutic Target in Hypertension.JAMA. Published online September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.17087

[2] Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.16029

[3] 国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院，中国疾病预防控制中心，等.中华心血管病杂志, 2020,48(01) : 10-46. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2020.01.004