实体瘤骨转移危害及类型

骨骼是恶性肿瘤转移的常见部位，对于特定肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，骨骼是肿瘤转移的主要部位。常见晚期恶性肿瘤骨转移的发病率如下：乳腺癌为70%，前列腺癌为85%，肺癌为30~40%，肾癌为20~25%1。

骨转移常导致骨相关事件（SRE）的发生，SRE指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨并发症总和。这些并发症主要包括病理性骨折、需要放射治疗以减轻骨疼痛或减少骨内结构损伤、进行骨手术以预防或修复骨折、脊髓受压和高钙血症。通常，SRE会降低总生存率，降低患者生活质量和大大增加医疗费用2，3。·

临床上骨转移分为溶骨型、成骨型及混合型转移。当破骨细胞介导的骨吸收占主导地位时，如许多肺癌或多发性骨髓瘤患者，发生局灶性骨破坏，导致“穿孔”的溶解性病变，称为溶骨型转移。相反，在以成骨细胞活性增加为特征的骨转移患者中，如前列腺癌患者，表现为致密的骨硬化病变，称为成骨型转移。虽然一种成分占主导地位，但这两个过程通常在骨转移中相互促进，导致“混合”病变，溶解和硬化成分都可见，称为混合型转移。混合型转移发生在许多类型肿瘤中，但在转移性乳腺癌患者中尤其常见4。

从机制看实体瘤骨转移及其治疗

恶性肿瘤骨转移一般需要经历的过程为：原发肿瘤细胞浸润周围组织进入脉管系统（血液和淋巴），肿瘤细胞脱落释放于血循环内，在骨髓内的血管壁停留，再透过内皮细胞逸出血管，继而增殖于血管外，转移癌病灶内血运建立，形成骨转移病灶5。 

肿瘤细胞在骨微环境定植后，可向骨微环境中分泌多种细胞因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-1和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）等，进而刺激骨细胞和成骨细胞合成核因子-κB（NF-κB）活化因子配体（RANKL）6，7。RANKL与破骨细胞前体的NF-κB受体活化因子（RANK）结合诱导破骨细胞分化成熟，从而启动骨吸收。而骨基质释放促进修复的生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子β（TGF-β）等，正反馈地促进肿瘤细胞生长，进而形成恶性循环8。 

骨保护素（OPG）是RANKL特异性的可溶性受体。OPG与RANK竞争RANKL，从而阻碍RANKL-RANK在破骨细胞膜上的通信，通过这种方式破坏破骨细胞的发生和随后的骨吸收。RANKL和OPG活性之间的平衡主要决定了破骨细胞形成的水平，相对较高的OPG水平会导致骨吸收的减少9，10。RANKL抑制剂类似于天然的OPG，精准靶向结合RANKL，从破骨细胞前体时即可进行阻断，从源头上抑制破骨细胞分化与成熟。

由于RANKL抑制剂分子量较大，完整的抗体难以通过肾脏进行过滤消除，一般通过排泄或分解代谢的方式进行消除，避免了肾损害11，12。