▎药明康德内容团队编辑

肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在血糖稳态以及能量平衡中起到重要作用。近年来，肠促胰素作为一类新型降糖药备受关注。Tirzepatide是GIP和GLP-1受体双重激动剂，其问世为糖尿病患者的治疗带来了重要选择。

多项关键研究结果证实，tirzepatide不仅具有显著的降血糖能力（甚至可使部分2型糖尿病长期患者的血糖恢复正常水平），还具有出色的减重疗效。那么，tirzepatide在显著降低患者体重的同时是否会对患者的肌肉成分造成不利影响？Tirzepatide能否降低患者骨骼肌脂肪浸润水平（骨骼肌脂肪浸润水平为2型糖尿病患者心血管疾病或死亡风险升高的相关因素）？接受tirzepatide治疗的患者不同部位脂肪、整体脂质谱发生了哪些变化？

糖尿病领域一年一度的国际盛会——2023欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）将于10月2日至6日在德国举行，提前公布的SURPASS-3子研究（SURPASS-3 MRI）探索性分析结果摘要揭示了上述3个关键问题的重要答案！

截图来源：EASD 2023官网

SURPASS系列临床试验介绍

近两年来，SURPASS系列临床试验的亮眼结果已经多次问鼎顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）。其中，SURPASS-1、SURPASS-2研究分别表明，tirzepatide在血糖控制和减轻体重方面优于安慰剂和现有GLP-1受体激动剂。

SURPASS-3研究在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中开展，评估了tirzepatide与基础胰岛素（德谷胰岛素）相比的疗效和安全性。分析结果显示，在治疗第52周时，tirzepatide组患者糖化血红蛋白（HbA_1c）水平降幅更大、达标比例更高，体重减轻更多。SURPASS-3研究论文介绍，这是“首个将GIP/GLP-1受体双重激动剂与基础胰岛素进行对比的试验”。

SURPASS-4研究在心血管高风险的2型糖尿病患者中开展，同样比较了tirzepatide与基础胰岛素（甘精胰岛素）的效果。SURPASS-4的研究结果则支持扩大tirzepatide适合的患者范围，包括在糖尿病病程较长、且正在服用包括磺脲类在内的多种降糖药的人群。

Tirzepatide未对患者肌肉成分造成不良影响

人的衰老或体重减轻往往伴随着肌肉的流失，而2型糖尿病患者中这一现象则更为明显。如何在降低糖尿病患者体重的的同时，减少其肌肉流失的比例也已经成为了临床上值得关注的问题。

此外，肥胖症和2型糖尿病患者通常骨骼肌脂肪浸润水平较高，后者与这部分人群心血管疾病或死亡风险升高相关。此前，SURPASS-3的一项子研究（SURPASS-3 MRI）表明，tirzepatide可在降低体重的同时为患者脂肪分布模式带来有益影响。本次大会公布的一项探索性分析旨在评估tirzepatide对肌肉组成的影响，并将观察到的变化数据与英国生物样本库（UKB）成像研究中的预测数据进行比较。

这项探索性分析共涉及296例二甲双胍治疗（联合或不联合SGLT-2抑制剂）血糖控制不佳、HbA_1c 7%~10.5%、BMI≥25 kg/m²、脂肪肝指数≥60的2型糖尿病患者。研究入组患者接受每周一次tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或每日一次德谷胰岛素治疗。

研究人员在基线时和第52周时分别利用MRI评估患者的身体组分（包括骨骼肌脂肪浸润水平）。基线时，患者的平均年龄为56.2岁；2型糖尿病确诊时间长达8.3年；HbA_1c为8.2%；体重为94.4 kg；BMI为33.5 kg/m²；有30%的患者接受过SGLT-2抑制剂治疗。

研究人员利用身体组成评估工具（AMRA Researcher）对当前分析中患者的多项指标进行量化，这些指标包括：大腿骨骼肌脂肪浸润水平；去脂肌肉体积（FFMV）；FFMV z-评分（基于性别、身高和体重不变性Z评分法）。此外，研究人员还基于UKB中2942例受试者的数据，对SURPASS-3 MRI子研究中患者相应指标（即大腿骨骼肌脂肪浸润水平、去脂肌肉体积、FFMV z-评分）的变化情况进行预测。

分析结果显示，接受tirzepatide治疗的患者骨骼肌脂肪浸润水平显著降低（5 mg、10 mg、15 mg组分别平均降低0.23、0.42以及0.44个百分点），而接受德谷胰岛素治疗的患者则并无此现象（平均升高了0.03个百分点）。不仅如此，接受tirzepatide治疗的患者骨骼肌脂肪浸润水平的降低幅度要超出研究预测数据。

此外，接受tirzepatide治疗的患者去脂肌肉体积显著减少（5 mg、10 mg、15 mg组分别平均降低0.44、0.71以及0.76 L），而接受德谷胰岛素治疗的患者则并无此现象（平均增加了0.16 L）。需要指出的是，在去脂肌肉体积减少程度方面，接受tirzepatide治疗患者的变化趋势与预测数据总体相似。也就是说，tirzepatide治疗并未对患者去脂肌肉体积产生更多不利影响。

进一步的分析数据显示，接受tirzepatide治疗的患者FFMV z-评分显著降低，而接受德谷胰岛素治疗的患者则并无此现象。接受tirzepatide治疗的患者FFMV z-评分降低程度要超出预测数据，但仅15 mg治疗组与预测数据之间存在显著性差异（p=0.004）。

总体而言，SURPASS-3 MRI子研究的其中一项探索性分析结果显示，tirzepatide治疗在显著降低患者体重以及脂肪含量的同时，并未对患者的骨骼肌成分造成明显不良影响。整体而言，与UKB成像研究预测数据相比，tirzepatide治疗后患者骨骼肌脂肪浸润水平降低程度要高于预测水平，而去脂肌肉体积减少程度符合预测水平。

Tirzepatide可显著降低骨骼肌脂肪浸润水平、改善脂质谱

EASD 2023公布的另外一项探索性分析旨在SURPASS-3 MRI子研究中评估，与德谷胰岛素治疗相比，tirzepatide治疗（合并3个剂量组）对患者骨骼肌脂肪浸润水平的影响。

整体而言，基线时，tirzepatide治疗组和德谷胰岛素治疗组患者骨骼肌脂肪浸润水平相似。分析结果显示，接受tirzepatide治疗的患者骨骼肌脂肪浸润水平显著降低（绝对降低0.36个百分点；相对降低4.48个百分点；均p＜0.001），而德谷胰岛素治疗组并未显示出显著变化。Tirzepatide治疗组（合并3个剂量组）和德谷胰岛素治疗组之间变化的差异值-0.39个百分点（p<0.001）。

值得一提的是，对于tirzepatide治疗组而言，骨骼肌脂肪浸润水平的变化程度与患者体重（r=0.310）、内脏脂肪（r=0.480）、腹部皮下脂肪（r=0.373）的变化程度呈显著相关（p<0.001），但与肝脏脂肪（r=0.096，p=0.288）或肌肉体积（r=0.085，p=0.293）无关。

此外，患者骨骼肌脂肪浸润水平的变化程度还与甘油三酯（r=0.197，p=0.014）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（r=-0.231，p=0.004）、脂联素（r=-0.196，p=0.046）、游离脂肪酸（r=0.304，p=0.002）的变化程度显著相关。

总体而言，SURPASS-3 MRI子研究的另外一项分析结果显示，对于2型糖尿病患者而言，与德谷胰岛素治疗相比，tirzepatide治疗显著降低了患者的骨骼肌脂肪浸润水平，且骨骼肌脂肪浸润水平的降低与患者体重、腹部脂肪以及脂质的有利变化相关。

参考资料

[1] Tirzepatide achieves significant weight loss without adverse effects on muscle composition (SURPASS-3 MRI). Retrieved Sep. 25, 2023 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10899/session/95

[2] Tirzepatide reduces muscle fat infiltration relative to insulin deglucec in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI). Retrieved Sep. 25, 2023 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10899/session/95