研究背景

中枢神经系统（CNS）复发是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗失败的一个重要原因。最近报道，在常规或高剂量（HD）化疗失败的高危侵袭性B细胞淋巴瘤（年龄调整后的国际预后指数[aaIPI]为2或3）的年轻患者中，高达三分之一的进展和复发发生在中枢神经系统。

因此，减少CNS复发以及高效预测CNS复发风险在DLBCL治疗中至关重要。基于此，法国淋巴瘤研究协会（LYSA）研究组联合德国淋巴瘤联盟/德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组（GLA/DSHNHL）进行了一项联合分析，探索了年轻DLBCL患者接受免疫化疗方案后CNS的复发风险。

研究方法

该分析纳入的数据均来自于LYSA和GLA/DSHNHL发起的前瞻性临床试验，包括LNH03-1B、LNH03-2B、LNH03-3B、LNH07-3B、FLYER、MInT、UNFOLDER、MegaCHOEP的II期与III期试验和DENSE-R-MegaCHOEP试验。

纳入标准：初诊DLBCL且HIV阴性、年龄18岁-60岁、涵盖aaIPI的所有风险组。

排除标准：确诊时存在CNS受累、由其它淋巴瘤转化的DLBCL。

纳入患者接受的初始诱导方案为R-CHOP方案、R-CHOEP方案（R-CHOP+依托泊苷）、R-MegaCHOEP方案（剂量递增的大剂量R-CHOEP方案联合自体造血干细胞移植）或R-ACVBP方案（利妥昔单抗+阿霉素+环磷酰胺+长春地辛+博来霉素+泼尼松），纳入患者接受的巩固治疗包含多种能通过血脑屏障的药物。

研究结果

该分析共纳入来自法国和德国前瞻性临床试验的2203例18-60岁的DLBCL初诊患者。在所有患者（n=2203）中，40例（1.8%）患者出现了CNS进展或复发，其中33例的首次进展或复发出现于CNS，16例在一线治疗期间出现CNS事件。在上述33例患者中，27例发生于纳入临床试验后的前12个月内。在40例出现CNS事件的患者中，39例报告了CNS受累部位，15例累及脑实质，16例累及脑膜，2例为椎管内实质性病变，6例为CNS多部位受累。

共有2203名18-60岁的 DLBCL 患者在德国和法国的临床2期或3期临床试验中接受治疗。总体而言，455例法国患者接受 R-ACVBP 治疗，包括巩固治疗，1304例法国和德国患者接受 R-CHOP 治疗，间隔2或3周，444例德国患者接受 R-CHOEP (n = 305)或 R-MegaCHOEP (n = 139)(表1)。因为 PFS 和 OS 没有显示出明显的差异，所以用 R-CHOEP 或 R-MegaCHOEP 治疗的患者一起进行分析。

我们根据aaIPI风险组和一线治疗对PFS和OS进行了比较。对于aaIPI为0且无大量的患者，R-ACVBP（n=76）和R-CHO（E）P（n=576）后，3年PFS发生率分别为99%（95%CI，96%-100%）和96%（95%CI），治疗组之间没有任何显著差异。3年OS发生率分别为100%和98%（95%CI，97%-99%）。对于aaIPI为1的患者，在R-ACVBP（n=134）和R-CHO（E）P（n=790）后，3年PFS和OS的发生率分别估计为85%（95%CI，79%-92%）/84%（95%CI，82%-87%）和91%（95%CI，86%-96%）/91%（95%CI，89%-93%）（图1C-D）。aaIPI为2至3的患者在接受R-ACVBP（n=245）或R-（Mega）CHO。在对淋巴管外受累、性别、B症状进行校正的多变量分析中（aaIPI=0）；LDH升高、III/IV期、淋巴管外受累、性别、B症状、BM受累和体积大的疾病（aaIPI=1）；或ECOG>1、淋巴管外受累、性别、B症状、BM受累和体积大的疾病（aaIPI=2-3）；不同治疗组的PFS和OS没有显著差异。对3种治疗策略（R-ACVBP、R-CHOP和R-CHOEP）的单独分析显示了可比较的结果。

图1.aaIPI评分为0且无大包块患者（A和B）、aaIPI评分为1（C和D）和aaIPI评分为2-3（E和F）的PFS和OS结果

在aaIPI评分为0且无大包块的患者（n=652）中，仅有1例（0.2%）出现晚期CNS复发；R-ACVBP组和R-CHOP/R-CHOEP组的3年CNS累积复发率均为0%。在aaIPI评分为1的患者中，R-ACVBP组（n=134）患者未出现CNS复发，R-CHOP组（n=705）11例（1.6%）患者出现CNS复发，R-CHOEP组（n=85）2例（2.4%）患者出现CNS复发。在aaIPI评分为2-3的患者中，R-ACVBP组（n=245）和R-CHOP/R-CHOEP组（n=382）的3年CNS累积复发率分别为1.6%（0%-3.2%）和4%（2.0%-6.0%）。aaIPI评分为2-3的患者的CNS累积复发率结果所示。中位观察时间18个月，所有出现CNS事件患者的1年OS率为20%（95%CI，6-33）。

图2.R-ACVBP和R-CHOP/R-CHOEP组aaIPI评分为2-3患者的CNS累积复发率结果

研究结果

低风险DLBCL（aaIPI为0和1）的年轻患者的中枢神经系统复发风险非常低，进一步努力改善中枢神经系统预防可能既不必要也不可行。患有高危（aaIPI为2和3）疾病的年轻患者可能受益于积极的免疫化疗，包括通过血脑屏障的药物巩固。

参考文献

[1] Thieblemont C, Altmann B, , Morschhauser F, Glass B, Mounier N, Tilly H, Rosenwald A, Ott G, Lenz G, Molina T, Ziepert M, Schmitz N. Central nervous system relapse in younger patients with diffuse large B-cell lymphoma: a LYSA and GLA/DSHNHL analysis. Blood Adv. 2023 Aug 8;7(15):3968-3977. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008888. PMID: 36716220; PMCID: PMC10410133.