牛磺熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一种内源性胆汁酸盐，由牛磺酸与熊去氧胆酸结合而成，主要用于治疗胆结石或原发性胆汁淤积性疾病。

目前越来越多的体外和动物模型证据表明，TUDCA在神经退行性疾病[包括肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）]中存在多种神经保护机制，包括线粒体膜稳定、氧化防御增强、内质网应激缓解和免疫反应调节等，这些机制有助于TUDCA的细胞保护和抗凋亡作用。

在2015年发表的一项初步试验中探讨了TUDCA对ALS的治疗安全性和有效性，主要结果显示药物治疗后ALS功能分级量表修订版ALSFRS-R评分改善至少15%。

ALS是一种致死性神经退行性疾病，其特征是运动皮层（上运动神经元）、脑干和脊髓（下运动神经元）的运动神经元进行性变性和功能丧失。大约70%的患者为肢体起病，30%为延髓起病，只有一小部分患者为呼吸肌无力起病。由于ALS是一种不可治愈的疾病，在获得地区罕见病技术小组的批准后，意大利艾米利亚-罗马涅大区（Emilia-Romagna，ERR）的地区医疗保健系统支持在标签外使用早期临床研究中显示有希望的证据进行治疗。

自2015年以来，参与ERR地区ALS登记(ERRALS)的ERR专业ALS中心已开始使用TUDCA进行治疗。国外研究团队通过一项回顾性研究，旨在调查在现实环境中，与仅接受标准治疗的ALS患者相比，TUDCA是否对接受该药物治疗的ALS患者的总体生存率存在影响。

这项倾向评分匹配研究纳入了自2015年1月1日-2021年6月30日确诊的627名ALS患者，其中有86名患者接受了TUDCA，并根据发病年龄、性别、表型、诊断潜伏期、ALS功能评定量表-修订版(ALSFRS-R)初诊、初诊疾病进展率和诊断时身体质量指数，以1:2的比例与仅接受常规治疗的患者进行匹配。主要转归是暴露于TUDCA和未暴露于TUDCA的患者之间的存活差异（从症状出现到气管造口术/死亡的时间）。

研究结果显示共86名接受TUDCA治疗的患者与172名未接受治疗的患者相匹配。根据剂量（≤1000mg/天或更大）和治疗持续时间(≤12个月或更长)对暴露于TUDCA的患者进行分层。接受TUDCA治疗的患者中位总生存期为49.6个月（95% CI 41.7-93.5），对照组为36.2个月（95% CI 32.7-41.6），接受更高剂量（定义为≥1000mg/天）TUDCA治疗的患者死亡风险降低(HR 0.5695%，可信区间为0.38-0.83；P=0.0042)，与对照组和接受较低TUDCA剂量（定义为＜1000mg/天）组相比。除了少数患者（n=7，8.1%）因副作用（主要是胃肠道副作用且严重程度较轻）而停止治疗外，TUDCA的耐受性普遍良好。

基于此项人群的探索性研究，与仅接受标准治疗的患者相比，接受TUDCA治疗的ALS患者可能会延长生存期，仍需要大规模前瞻性随机对照研究来证实药物的有效性和安全性。

 

参考文献：

Zucchi, Elisabetta et al. “Effect of tauroursodeoxycholic acid on survival and safety in amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective population-based cohort study.” eClinicalMedicine (2023).