子宫内膜癌（EC）作为主要的妇科恶性肿瘤之一，每年新增病例超过417,000例。虽然大多数患者预后良好，但复发性疾病有几个已知的因素，如组织学类型和等级。临床标本的深入多组学分析揭示了不同的分子亚型，即由DNA聚合酶epsilon突变（POLEm）、不匹配修复蛋白缺乏症（MMRd）/微卫星不稳定性（MSI）、拷贝数低和拷贝数高定义的四个主要群体。

随访研究揭示了分子分层亚组的预后价值，高拷贝数患者表现出令人沮丧的无进展生存率和癌症特异性生存率，而POROM组表现出最佳结果。

尽管累积证据强调了分子分类在EC中的重要性，但对其MMRd/MSI状态知之甚少，其与肿瘤微环境（TME）相关的杂项性质更广。DNA不匹配修复（MMR）系统在保持遗传保真度方面发挥着重要作用，而这种途径的缺陷会增加患多种癌症的风险。因此，带有MMRd的肿瘤的特点是广泛的MSI和高突变负担，使它们更具免疫遗传性，并可能对抗PD-1/PD-L1免疫治疗产生反应。

然而，尽管新抗原负荷很高，但MMRd患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出不同的反应，超过一半的人对这种治疗有抗药性。对EC的重点研究报告了类似的发现。基于机制的研究揭示了MSI程度与其对抗PD-1免疫治疗的影响之间的真正关系。然而，在用彭布罗利珠单抗治疗的MMRd癌症中，响应者和非响应者之间肿瘤非同义突变的数量没有显著差异。这些观察表明，除了多突变介导的新抗原外，MMRd肿瘤中的其他因素可能在对免疫检查点抑制剂（ICIs）的敏感性方面发挥作用。

更重要的是，EC中TME的动态调节尚未完全建立。值得注意的是，大量的研究已经证明了TME中预先存在的CD8 + T细胞对有效ICI干预的重要性，缺乏T细胞浸润会使MMRd肿瘤对这种治疗不敏感。由于MMRd肿瘤的子集显示低密度的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这些高度突变的肿瘤可能在TME内存在失调的途径，导致T细胞在围瘁期间保留。

最近，Vasaikaikar报告了MSI-H结肠癌中糖酵解活性与CD8 + T细胞浸润之间的负相关性，而Lu的团队证明，MMRd肿瘤中cGAS-STING途径的缺乏会显著减少CD8 + T细胞浸润，这表明可能的潜在机制可以促进肿瘤的发生和高突变负担。尽管如此，MMRd-EC中解决与MMRd肿瘤中T细胞浸润相关的关键机制的证据仍然很少，这可能有助于识别ICI的预测生物标志物，以及设计新策略来克服该亚组EC的治疗耐药性。

本文应用了高复杂空间生物学发现工具数字空间分析器（DSP）来获得MMRd-EC的高分辨率TME转录配置文件。通过对45名MMRd-EC患者的1800多个关键肿瘤免疫相关基因的全面分析，我们在肿瘤特异性区域中发现了一个14个基因特征，根据肿瘤独特的免疫活性和CD8 + T细胞浸润，将肿瘤分为“热”、“中”和“冷”组。

使用独立临床队列的额外验证证实了HLA I类基因和DNMT3A之间的密切潜在联系，这可能可以预测对抗PD-1/PD-L1治疗的反应。2023年10月17日发表在CELLULAR ONCOLOGY的文章，阐明了MMRd-EC现有的患者间异质性，并通过HLA I/DNMT3A类表达与CD8 + T细胞浸润状态之间的动态关联发现了关键组件。这些分子可能具有生物标志物潜力，可以对MMRd-EC患者进行分层，并识别那些可能从ICI治疗中受益的人。

本文应用了数字空间特征分析，一种覆盖1800多个基因的高复位空间转录方法，在45名MMRd-EC患者中获得了高度分辨的TME景观。本文使用免疫组织化学和多路复用免疫荧光识别的多个生物标志物，使用总共123名MMRd-EC患者的研究型和独立队列进行了交叉验证，并使用微卫星不稳定子宫内膜癌（MSI-EC）患者的外部TCGA数据验证了本文的发现。

研究结果显示，高层空间剖面在MMRd肿瘤富集区中确定了14个基因特征，根据其不同的免疫特征将肿瘤分层为“热”、“中间”和“冷”组，这一发现与相应的CD8 + T细胞浸润状态高度一致。我们的验证研究进一步证实了涉及HLA I类和DNMT3A的现有核心控制网络，该网络可能通过包含CCL5的动态串扰进行桥接。

MMRd ECs的DSP空间转录组分析

综上所述，本文的全面空间分析解决了MMRd-ECs的病人间异质性，强调了一种对ICI治疗具有临床重要性的合理患者分层方法。基因签名和MHC I类和CD8 IHC可以用作生物标志物来选择ICI治疗的候选者。此外，解构MMRd-EC中HLA类I/DNMT3A/CD8 T细胞调制的基本机制将加速生物标志物翻译和高级EC的组合治疗方案的开发。

 

原文出处

Guo, J., Tang, B., Fu, J. et al. High-plex spatial transcriptomic profiling reveals distinct immune components and the HLA class I/DNMT3A/CD8 modulatory axis in mismatch repair-deficient endometrial cancer. Cell Oncol. (2023). https://doi.org/10.1007/s13402-023-00885-8