心血管疾病（CVD）是全球第一大致死疾病，同样是我国第一大死亡因素。据世界卫生组织统计，每年有近1800万人死于心血管疾病，占全球死亡总人数的30%以上。心血管疾病死亡率和发病率居高不下，是一个迫切需要解决的全球性重大公共卫生问题。

许多心血管疾病死亡与心脏病发作有关，血凝块会阻止向心脏提供营养和氧气，导致心肌细胞死亡，最终心力衰竭。尽管存在控制症状的疗法，但没有一种疗法能够用功能性、成熟的心肌细胞替代损伤的组织，从而治愈患者。

2023年5月18日，荷兰 Hubrecht 研究所、乌得勒支大学医学中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration 的研究论文。

该研究从斑马鱼中揭示了心肌细胞再生的关键机制，重要的是，这种修复过程对小鼠和人类心肌细胞的影响非常相似，可以应用于人类心肌细胞，有望开辟心血管疾病新疗法。

从研究斑马鱼开始

在自然界中，与人类不同的是，斑马鱼具有再生心脏的非凡能力，在损伤后的90天内，它们能完全恢复心脏功能。存活下来的心肌细胞能够分裂并产生更多的细胞，这一独特的特征为斑马鱼的心脏提供了新的组织来源，以取代损伤的心肌细胞。

早期研究成功地确定了可以刺激心肌细胞分裂的因素，然而，目前尚不清楚这些细胞是如何停止分裂和成熟到足以促进正常心脏功能的。

在这项新研究中，研究人员开发了一种技术，将受伤的斑马鱼心脏的厚切片在体外培养，对心肌细胞中钙的运动进行实时成像。由于钙进出心肌细胞的调节对控制心脏收缩很重要，并且可以预测细胞的成熟度。

研究人员发现，心肌细胞分裂后，钙的运动会随时间发生变化。新分裂的细胞中的钙运动最初与胚胎心肌细胞非常相似，但随着时间的推移，心肌细胞呈现出成熟类型的钙运动。

研究发现，心脏二元体，一种有助于在心肌细胞内移动钙的结构，特别是其组成部分之一，Lrrc10，在决定心肌细胞是否分裂或成熟过程中发挥关键作用。Lrrc10促进心肌细胞分裂并成熟，而缺乏Lrrc10的心肌细胞继续分裂并保持未成熟。

早期牛津大学的一项研究显示，如果沉默处理斑马鱼Lrrc10基因，斑马鱼则会失去心脏自愈的能力。而这项新研究进一步确认了Lrrc10在分裂或成熟过程中作用。

从斑马鱼到人类

在确定了Lrrc10在斑马鱼中的作用之后，研究人员又测试这一发现是否可以转化为哺乳动物。为此，研究人员在小鼠模型和实验室培养的人类心肌细胞中诱导了Lrrc10的表达。

让人兴奋的是，在小鼠和人类细胞中，Lrrc10改变了钙活性，减少了细胞分裂，增加了这些细胞的成熟，与在斑马鱼心脏中观察到的现象类似。

总结

研究人员表示，从斑马鱼可以转化到人类，这表明Lrrc10或许可以开发出心血管疾病新疗法。

综上，研究揭示了心肌再生过程中的关键机制，Lrrc10有潜力通过控制心肌细胞的钙运动来进一步促进心肌细胞的成熟，这将有助于研究人员开发哺乳动物心脏再生能力的问题。

需要指出的是，虽然这种潜在的治疗很有希望，但到临床应用还为时过早，因为这些实验室培养的细胞仍然是不成熟的，不能与心脏的其他部分正常沟通，移植后可能导致心律失常。

原始出处：

PHONG D. NGUYEN， et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. SCIENCE， 18 May 2023， Vol 380， Issue 6646， pp. 758-764.