胰腺癌是一种常见的恶性程度很高的肿瘤，也是癌症死亡的主要原因之一，在各个国家发病率都在逐年增加。然而因为没有很有效的早期筛查胰腺癌的技术，许多患者一经确诊就是癌症晚期，预后很差。大多数胰腺癌都是胰腺导管腺癌（PDAC），吸烟、糖尿病史以及肥胖是少数几个已经明确了与PDAC相关的危险因素，但胰腺癌的危险因素还需要更多的研究。

代谢组学可以通过高通量测量生物标本中的许多小分子，能够了解生物体内代谢物的情况，反映内环境、外界环境、基因以及肠道微生物的共同作用。由于胰腺是参与代谢调节的主要器官，代谢组学可能为PDAC的病因学提供更好的见解，并揭示PDAC的发生、肿瘤增殖和肿瘤全身反应可能的生化途径。

发表在Gut杂志的一项研究，通过代谢组学探索了体内代谢物与PDAC危险因素之间的关系。该研究针对50岁以上的中老年人，对血清中554种已知的代谢物进行分析检测，包括各种肽类物质、氨基酸、碳水化合物、脂质、核苷酸、辅酶、维生素、外源性烟草代谢物等。

这项前瞻性队列研究使用了两个队列的数据，一个是1985年-2011年期间收集的来自芬兰的ATBC队列数据，一个是1992年-2010年期间收集的来自美国多中心试验的PLCO队列数据，两个队列分别研究了肿瘤的一级预防以及二级预防的早期发现。这篇文章最终的目的是通过代谢组学，筛选出与PDAC危险因素相关的代谢物，从而为进一步研究PDAC发生发展提供基础，改善PDAC患者的预后。

结果显示，共收纳了479对匹配的病例-对照，其中ATBC队列有372对，PLCO队列有107对，从进入队列的时间开始计算，ATBC队列全部为男性，平均诊断胰腺癌的年龄是69岁，平均诊断时间需要11.4年，PLCO队列67例为男性，平均诊断胰腺癌的年龄是70岁，平均诊断时间需要5.4年。

通过统计分析发现，31种代谢物与PDAC显著相关，其中二肽、纤维蛋白原裂解肽、丙氨酸和天冬氨酸、谷胱甘肽、嘌呤、烟草、γ-谷氨酰氨基酸和谷氨酸代谢组的代谢物与PDAC相关性最强。

图注1：来自ATBC和PLCO队列的由代谢物化学类别划分的，与胰腺癌相关的代谢物P值的曼哈顿图。以化学类别表示代谢物总数和具有统计学意义的关联代谢物数目(Bonferroni P-value < 9.04 × 10⁻⁵, Q-value < 0.05) 。

同时，相关性很强的五种代谢物（甘氨酸、α-谷氨酸、色氨酸、DSGEGDFXAEGGGVR和天门冬氨酸）具有显著的时间变化效应，尤其在采血后10-15年内诊断PDAC的病例中观察到最强的相关性。研究结果表明，肿瘤相关的亚临床疾病引起的代谢变化可能发生在PDAC诊断前的15年。

图注2：来自ATBC嵌套病例对照结果，具有显著时间变化相关性的代谢物（P＜0.05）。甘氨酸、α-谷氨酸和色氨酸是二肽，DSGEGDFXAEGGGVR是纤维蛋白原裂解肽，天冬氨酸是非必需氨基酸。X轴是从基线抽血年份（0年）到胰腺腺癌确诊的时间，共计24年。Y轴用OR（右轴）或log(OR)（左轴）来表示关联强度。当基线抽血时间接近诊断日期时，相关性的大小更大（即离OR=1或log(OR)=0更远）。

总之，在这项基于人群的队列研究中，研究人员运用前瞻性队列研究以及代谢组学的分析检测方法，结果发现31种代谢物与PDAC显著相关，并且其中相关性很强的五种代谢物具有很显著的时间变化效应，这对于更进一步了解PDAC的危险因素与发生发展机制有很大的帮助。

原始出处：

Associations between metabolites and pancreatic cancer risk in a large prospective epidemiological study. Gut. 2020 Nov;69(11):2008-2015. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319811. Epub 2020 Feb 14.