胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症，患者5年总生存率仅约12%。胰腺导管癌（PDAC）是胰腺癌的最主要病理类型。近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，总结了胰腺癌治疗的最新进展。

综述强调，超过90%的PDAC病例伴有KRAS突变，因此KRAS已经成为PDAC患者治疗的关键靶点。而除了口服小分子之外，目前临床科研人员也正在开发其他多种类型靶向KRAS的疗法，如疫苗和miRNA疗法等。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

截至目前，细胞毒性化疗仍然是绝大多数PDAC患者的主要治疗手段。综述指出，可切除PDAC患者的标准治疗方案为手术序贯mFOLFIRINOX方案辅助治疗，而放疗在局部晚期PDAC中的确切治疗作用目前仍处于研究探索之中。此外，转移性PDAC患者的一线治疗方案则包括（m）FOLFIRINOX、NALIRIFOX以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP）方案。

胰腺癌两种重要分子亚型

综述强调，PDAC可被分为不同的分子亚型，这些分子亚型特征或可作为预后或预测性生物标志物。既往临床科研人员开展的多项试验，主要根据PDAC患者的肿瘤特异性基因表达谱将其分为不同的亚型，其中主要包括“经典”亚型和“基底样”亚型。整体而言，基底样亚型与FOLFIRINOX治疗方案的耐药以及预后较差相关。

COMPASS试验是一项在加拿大开展的前瞻性队列研究，该研究对195例晚期PDAC患者进行了全基因组测序和RNA测序。分析结果显示，在接受mFOLFIRINOX治疗的患者中，基底样亚型与典型亚型的PDAC患者客观缓解率（ORR）分别为10%和29.6%（P=0.09）；基底样亚型与典型亚型的PDAC患者中位总生存期（OS）分别为6.5个月和10.6个月（HR=0.33；95% CI 0.19~0.60；P=0.0001）。

综述强调，目前临床科研人员正在开展试验，以进一步评估经典样胰腺癌与基底样胰腺癌的表达特征，从而帮助患者进行标准化疗方案的选择。不过有趣的是，分析结果显示，绝大多数胰腺肿瘤具有共表达细胞，这些共表达细胞可以同时表达基底样亚型标志物和经典亚型标志物。

近20%胰腺癌患者可从这种治疗中获益

DNA修复通路变异可导致基因组不稳定和肿瘤发生风险增加。综述指出，在过去5年中，针对PDAC患者同源重组通路的治疗探索获得了可喜的结果。

据报道，15%~19%的PDAC患者存在同源重组基因突变，包括BRCA1、BRCA2以及PALB2突变。伴有同源重组基因突变的PDAC患者在接受含铂化疗和PARP抑制剂治疗后，无进展生存期（PFS）和OS可以得到改善。既往多项研究证实，与未携带BRCA1或BRCA2突变的患者相比，携带BRCA1和BRCA2突变的PDAC患者接受FOLFOX、FOLFIRINOX或顺铂-吉西他滨等含铂治疗方案后缓解率更高。

此外，一项随机2期试验在50例晚期胚系BRCA突变和PALB2突变PDAC患者中评估了顺铂-吉西他滨方案联合或不联合PARP抑制剂的疗效差异。分析结果显示，接受顺铂-吉西他滨方案联合PARP抑制剂或单纯顺铂-吉西他滨方案治疗的患者，ORR分别为74.1%和65.3%（P=0.55）。

综述指出，目前临床科研人员正在探索PARP抑制剂在伴有BRCA1突变和BRCA2突变的PDAC患者维持治疗或辅助治疗中的治疗价值。基于POLO试验的结果，对于一线含铂方案治疗至少16周后疾病仍未进展的胚系BRCA1突变和BRCA2突变转移性PDAC患者，奥拉帕利维持治疗已经成为标准治疗选择。

此外，在过去几年中，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗同源重组修复缺陷PDAC也一直是临床研究热点。目前评估该策略的临床试验（如PARPVAX试验）正在开展中。

胰腺癌治疗的新希望

KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4是PDAC的主要致癌驱动基因。值得一提的是，超过90%的PDAC病例伴有KRAS突变，因此KRAS已经成为PDAC患者治疗的关键靶点。目前，概念验证试验已经证实KRAS G12C靶向药物治疗PDAC患者的疗效，而其他开展的临床试验也正在探索KRAS G12D、G12V或G12R靶向药物以及泛（K）RAS抑制剂在PDAC患者中的应用价值。

综述强调，除了口服小分子之外，目前临床科研人员也正在开发其他多种类型靶向KRAS的疗法，如疫苗和miRNA疗法等。

此外，研究人员还确定了KRAS野生型PDAC患者的治疗靶标（约占所有PDAC病例的4%~8%）。例如，2019年一项发表在Gastroenterology上的研究显示，与3139例伴有KRAS突变的PDAC样本相比，445例KRAS野生型PDAC样本中BRAF变异更为富集（0.4% vs. 10.6%；P<0.01）。目前，一项2期试验正在评估BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib方案在伴有BRAF V600E突变的转移性PDAC患者中的疗效。

综述强调，KRAS野生型PDAC患者还可能携带FGFR2、RAF、ALK、RET、MET、NTRK1、ROS1、ERBB4、NRG1和FGFR3融合变异。尽管这些融合变异较为罕见，但是部分篮子试验、病例报告已经证实，携带相应变异的PDAC患者可从靶向治疗中获得显著的疗效。

总之，部分胰腺癌患者，包括BRCA1、BRCA2、PALB2和KRAS G12C突变、罕见融合（NRG1、NTRK）和错配修复缺陷患者，可从靶向治疗中获益。综述指出，免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法对大多数PDAC患者基本无效。然而，也有研究观察到免疫疗法或可在错配修复缺陷以外的罕见PDAC个体中发挥显著疗效。未来，我们有必要在更广泛的人群中进一步验证这一发现。

参考资料

[1] Hu, Z.I., O’Reilly, E.M. Therapeutic developments in pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2023). https://doi.org/10.1038/s41575-023-00840-w