男性乳腺癌（MBC）约占所有乳腺癌病例的 1%，而浸润性小叶癌（ILC）仅占所有MBC病例的 1-2%。多形性浸润性小叶癌（PILC）是ILC的一种侵袭性亚型，迄今为止仅报告了 8 例男性病例。高达 10% 的MBC病例携带易感基因致病性胚系变异（例如BRCA1和BRCA2基因）。PALB2（BRCA2的伴侣和定位基因）突变已在男性乳腺癌患者中报道过，频率为 0.8%-6.4%，但从未在男性ILC中报道过。本文报告了一例罕见且有趣的侵袭性多形性/实性小叶癌病例，该病例携带PALB2基因致病性变异，并且有乳腺癌家族史，但没有其它明确与此类肿瘤发生的危险因素。此外，本文还回顾了现有的文献。

背 景

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）约占所有乳腺癌的 1%，且发病率逐年上升。男性的平均确诊年龄比女性晚 5 年，白人男性的患病风险比白人女性低约 100 倍，黑人男性的患病风险比黑人女性低 70 倍。最常见的组织学亚型是无特殊类型的浸润性癌（IBC、NST）。MBC的危险因素包括年龄增长、黑人种族和家族史等人口特征，遗传变异（如最明确的BRCA1和BRCA2）以及其它基因突变（如CHEK2、PALB2、PTEN和TP53），以及肝脏疾病、血清雌二醇升高、克氏综合征、男性乳房发育症、肥胖和睾丸异常导致荷尔蒙改变。虽然浸润性小叶癌（ILC）约占女性浸润性癌症的 12%，但这种亚型在男性中非常罕见，仅占MBC总病例的 1%-2%，这可能是由于男性乳房缺少腺泡和小叶。PALB2（BRCA2的伴侣和定位基因）突变已在男性乳腺癌患者中报告，在MBC家族中PALB2致病性变异（PV）的频率为 0.8%-6.4%，但从未在男性ILC患者中报告过，其中Carnevali等人报道了BRCA2和CDH1的胚系突变。多形性浸润性小叶癌（PILC）是ILC的一种侵袭性亚型，迄今为止仅报告了 8 例男性病例，并且目前没有一例与PALB2突变相关。本文报告了一例侵袭性多形性/实性小叶癌，其PALB2基因存在致病性变异，并且有乳腺癌家族史，没有其它与肿瘤发生明确相关的危险因素。

病 例

患者男，46 岁，无既往病史，左乳有一 4 cm不规则肿块，延伸至两个上象限之间。没有乳头溢液或皮肤瘙痒。患者家族史显示，其母亲 68 岁时曾患乳腺癌，外祖母 88 岁时患有脑癌，其父亲于 62 岁时去世，患有结直肠癌和肺癌。随后，患者接受了超声检查和乳房活检。组织病理学上，穿刺活检显示肿瘤由具有丰富嗜酸性细胞质和多形性细胞核的细胞组成，具有突出的核仁和高有丝分裂计数以及一些凋亡小体，并伴有坏死区域（图1）。免疫组织化学显示，肿瘤细胞缺乏E-钙粘蛋白表达，雌激素（ER）和孕激素受体（PrG）阳性（表I），且Ki-67指数高（70%，图1）。人表皮生长因子受体2（HER2）评分为 2+，但银染原位杂交（SISH）检测显示该基因未扩增（图1）。多学科团队计划进行单纯乳房切除术并进行同侧前哨淋巴结活检。治疗方法是乳房切除术和前哨淋巴结活检。

▲图1 组织学和免疫分子检查

▲表I 本文病例的免疫组化结果

手术样本显示乳房肿块最大直径为 4 cm，病变组织学检查显示皮下多结节性肿块。在低倍镜下，病变显示出局灶性实性生长模式，具有圆形和明确的边缘，而在较高倍率下，肿瘤显示出ILC浸润的经典模式，其特征是存在黏附性差的细胞，这些细胞单独分散在整个纤维结缔组织中，或呈单列索状排列包围导管和小叶。肿瘤细胞具有多形性和多态性，深染细胞核通常比成熟淋巴细胞大三到四倍。有时存在一个或多个明显核仁。此外，肿瘤内可见大量坏死区域。免疫组织化学评估表明缺乏E-钙粘蛋白表达。根据这些结果，最终诊断为多形性/实性浸润性小叶癌（PILC）G3。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）2018 年指南，预后/预测因素评估显示ER和PgR呈强阳性，SISH分析显示不存在HER2基因扩增。Ki-67指数为 70%（图1）。免疫表型结果如表I所示。手术切缘在宏观和微观上均没有肿瘤残留。前哨淋巴结的组织学检查显示该淋巴结中存在约 90 个散在的肿瘤细胞。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版，TNM分期为pT2pN0（i+）（sn）。基于组织学诊断，后续治疗为化疗和放疗，随访显示患者在 1 年时无病。

▲图2 家族谱系

遗传咨询和核型显示，不存在特定的综合征遗传异常，例如克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome），患者之前没有接受过内分泌治疗或放疗，也没有其它因素可以解释该男性患者罹患这种肿瘤的原因。根据患者个人史和家族中癌症复发情况进行遗传风险评估，在获得知情同意后，研究人员决定对血液样本进行多基因胚系检测，用于解释该家族报告的癌症史。对先证者使用NGS进行了多基因检测。结果检测出PALB2致病性变异c.1240C>T p.(Arg414*)。迄今为止，没有其他亲属接受过基因检测（图2）。p.R414*致病性变异位于PALB2基因编码的 4 号外显子中，导致核苷酸位置 1240 处发生C＞T替换。这种变化导致 414 位点处过早出现终止密码子，预计会导致截短或蛋白质缺失和功能丧失。

文献讨论和回顾

男性乳房通常缺少小叶单位，因此认为ILC的发生很少，仅占MBC病例的 1%-2%。然而，ILC的最初概念及其源自小叶和终末单位的概念随着时间的推移而发生了变化。ILC的经典定义根据是否存在小叶原位癌（LCIS）来区分小叶性和非小叶性BC。然而，一些ILC中缺少LCIS引起了人们对这一概念的怀疑。一些作者认为，小叶较少的萎缩性乳腺组织（例如男性乳腺）中ILC的发生可以通过终末导管中存在单个佩吉特样肿瘤细胞来解释。内源性或外源性雌激素刺激可能会诱导男性乳房小叶的发育，从而增加罹患ILC的风险。MBC的危险因素包括年龄增加、黑人种族和家族史、遗传变异、肝脏疾病、血清雌二醇增加、克氏综合征、男性乳房发育症、肥胖和睾丸异常。PILC是ILC的一个独特亚型，由Eusebi等人于 1992 年首先在女性中定义，其特点是较高的有丝分裂计数和增殖指数、更大的细胞异型性和多形性，因此临床进程比经典ILC更具侵袭性。这种ILC变异已在男性乳腺中报道过，但极为罕见，迄今为止已报道了 8 例。由于其罕见，男性中这种变异的预后和临床病理特征尚不明确。表II总结了本文病例以及既往报道的男性乳腺PILC病例的临床病理特征。所有病例均为中老年男性，淋巴结转移 4/9 例（44.4%），远处转移 1/9 例（11%）。除了Murzabdillaeva等人报道的首个病例外，雌激素受体表达几乎总是存在。本文病例与文献中报道的所有其他病例一样，不存在HER2基因扩增。几乎所有描述的病例都有一些危险因素，最常见的是男性乳房发育症，其次是乳腺癌家族史和激素因素，如酗酒和前列腺癌或前列腺增生的激素治疗。在其中一个病例中，患者携带BRCA2突变，在该病例中，作者还描述了相关佩吉特病的存在。在本文病例中，对胚系突变的遗传评估表明存在PALB2 p.R414*致病性变异，该变异位于PALB2基因的编码的 4 号外显子中，导致核苷酸位置 1240 处发生C＞T替换。估计约有高达 20% 的MBC病例有乳腺癌或卵巢癌家族史，高达 10% 的病例具有BRCA1和BRCA2等易感基因的胚系致病性变异。多项研究已描述PALB2（BRCA2的伴侣和定位基因，OMIM#610355）PV的频率在MBC家庭中为 0.8%-6.4%。在意大利最近的一项研究中，PALB2是 503 名非BRCA1-2 MBC患者中最常见的突变基因（1.2%）。PALB2位于染色体16p12.2上，编码一种在同源重组（HR）和DNA双链断裂（DSB）修复中具有重要作用的蛋白质。据报道，PALB2突变携带者在 80 岁时患MBC的风险为 1%，而一般人群的风险低于 0.1%。在PALB2胚系致病性/可能致病性（P/LP）变异的女性携带者中，变异类型（截短变异与错义变异）、癌症家族史、多基因评分和其它因素会影响乳腺癌风险，影响程度从中到高不等。应建议MBC患者以及诊断为BRCA2谱系典型肿瘤的受检者和家庭进行PALB2基因检测。

▲表II 既往文献中描述的男性乳腺多形性浸润性小叶癌（PILC）病例和本病例的临床病理学特征

进一步的研究可能会改善这些因素对PALB2基因P/LP变异携带者MBC风险的影响，并可能确定PALB2致病/可能致病胚系变异携带者的监测选择和治疗前景。这是首例报道携带PALB2突变的男性乳房PILC病例。然而，男性乳腺ILC发生的确切病理生理机制仍不清楚。因此，有必要进行更多研究来提高对罹患这种疾病男性的了解。该变异存在于数据库中（rs180177100，gnomAD 0.003%），并且已在胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者中报道过。Slater等人在三个家族性胰腺癌家族中鉴定出三种PALB2胚系致病变异，预计会导致PALB2蛋白截短。其中一个家族被发现携带c.1240C>T，p.R414X突变。这个家族有四例胰腺癌和两例女性乳腺癌。Bogdanova等人在双侧乳腺癌女性患者发现了PALB2突变，并在一名患者中发现了p.R414X变异。另一组描述了BRCA1和BRCA2阴性遗传性肿瘤中发现了PALB2基因突变，其中一个突变是p.R414X，Casadei等人在家族性癌症系列研究中也描述了这一点。另一种需要强调这种胚系突变的肿瘤是浆液性卵巢癌，与PALB2和其它变异如BRCA1、BRCA2、CHEK2、BRIP1、BLM、MAP3K15和PTPRH等相关。迄今为止，文献中从未描述过男性乳腺癌患者中检出PALB2 c.1240C>T，但报道了其它PALB2截短突变。总之，本文通过调查一名诊断为乳腺PILC的男性患者是否携带胚系突变，发现了PALB2致病性变异，这在此类肿瘤中未曾报道过。

参考文献：

Rogges E, Corati T, Amato M, Campagna D, Farro J, De Toffol S, Fortunato L, Costarelli L. Pleomorphic/solid lobular carcinoma of male breast with PALB2 germline mutation: case report and literature review. Pathologica. 2024 Feb;116(1):62-68. doi: 10.32074/1591-951X-936. PMID: 38482676; PMCID: PMC10938273.