环境区室与上皮细胞的相互作用对乳腺的发育和稳态至关重要。目前，内皮龛和乳腺上皮细胞之间的直接串扰仍然知之甚少。

2024年5月30日，中国医学科学院医药生物技术研究所李珂及中国医学科学院药物研究所崔冰共同通讯在Developmental Cell 在线发表题为“FGD5 in basal cells induces CXCL14 secretion that initiates a feedback loop to promote murine mammary epithelial growth and differentiation”的研究论文，该研究发现基底细胞中的FGD5诱导CXCL14分泌，启动一个反馈回路，促进小鼠乳腺上皮细胞的生长和分化。该研究发现面生殖器发育不良5 (FGD5)在乳腺基底细胞(BCs)中富集，并介导乳腺基底细胞和内皮细胞(ECs)之间的关键相互作用。

Fgd5的条件缺失减少，而Fgd5的条件敲入增加，BCs的植入和扩张，调节乳腺导管的形态发生。在机制上，小鼠乳腺BCs表达的FGD5抑制了活化转录因子3 (ATF3)的转录活性，导致随后的转录激活和CXCL14的分泌。此外，在原代小鼠乳腺间质内皮细胞中，CXCL14/CXCR4/ERK信号的激活可增强HIF-1α调控的hedgehog配体的表达，从而启动一个正反馈回路，促进BCs的功能。总的来说，这些发现确定了BCs与内皮生态位之间通过FGD5/CXCL14/hedgehog轴发生的重要功能相互作用。

乳腺由不同的细胞群组成，包括基底细胞(BCs)和腔细胞(LCs)，它们在成年生活中由不同的单能干细胞池维持。在生理条件下，乳腺的BCs在胚胎发育过程中是多能的，在胚胎发育结束时产生的BCs和LCs成为谱系限制，出生后仅维持BC谱系。然而，成体单能基底干细胞的多能性可以在再生条件下和癌基因表达后被重新激活。在正常生理和再生条件下调节BCs可重编程性的确切机制目前尚不清楚。

细胞命运的决定和细胞动力学的调节由微环境驱动并最终决定组织结构和功能。乳腺的微环境保护正常上皮细胞，防止过度增生导致恶性转化。各种基质细胞类型，如脂肪细胞、成纤维细胞和巨噬细胞，通过与乳腺上皮细胞(MECs)的直接相互作用，促进乳腺的发育和稳态血管内皮细胞(EC)介导的信号传导已被报道参与干细胞诱导和器官再生。然而，对内皮细胞和白细胞之间的串扰在上皮细胞扩张和器官稳态中的功能参与和信号传导机制的理解仍然有限。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

FGD5是一种激活Rho家族小GTPase CDC42的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)。CDC42活性通过调节上皮-间质转化和血管生成，对干细胞自我更新、MEC形态发生和乳腺癌细胞增殖和迁移至关重要。先前的研究表明，FGD5在促进肿瘤启动细胞和基底样乳腺癌的发生和发展中起着积极的调节作用。然而，FGD5在MEC和乳腺中的作用人们对发展知之甚少。

该研究确定了FGD5是MECs重编程和扩展的关键调节因子。还证明BCs表达的FGD5通过抑制激活转录因子3 (ATF3)的转录活性来触发CXCL14的分泌。在乳腺ECs中，CXCL14与CXCR4结合激活蛋白胞外信号调节激酶(ERK)通路，随后直接磷酸化脯氨酸羟化酶结构域2 (PHD2)。这种磷酸化阻止了PHD2抑制HIF-1α的稳定性。此外，还观察到ECs通过增加Sonic hedgehog (SHH)配体的产生来响应FGD5/ATF3/ CXCL14信号通路，从而维持上皮细胞的重编程活性。该研究提供了乳腺BCs和EC之间的串扰的证据，该串扰促进EC增殖、HIF-1α稳定和转录活性，进而影响MEC的生长、代谢、分化和茎样特性。研究表明，FGD5阳性的MECs介导了一个支持乳腺发育和分化的基底-内皮信号通路。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00324-1