CAR-T治疗FL

对于复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)和高危疾病特征的患者（例如一线免疫化疗后24个月内疾病进展[POD24]和对CD20靶向药物和烷基化剂均难治[双重难治])，由于没有既定的标准治疗且预后不良，仍存在未满足的需求。CAR-T细胞治疗是既往≥2线系统治疗的R/R FL患者的有效选择，但在FL病程中其最佳治疗时间尚无共识，且在具有高危特征的患者的二线(2L)治疗中尚无数据。

Lisocabtagene maraleucel (liso-cel)是一种自体CD19 4-1BB CAR-T细胞产物，治疗R/R B细胞淋巴瘤具有较高缓解率和较深缓解。TRANSCEND 2期关键研究评估liso-cel治疗R/R 惰性非霍奇金淋巴瘤患者的疗效和安全性，近日《Nature Medicine》报道了其中既往≥1线治疗的R/R FL队列的初步结果，也是首次报道CAR-T治疗二线R/R FL。

研究结果

TRANSCEND 2期研究的FL队列入组接受单采的既往≥1线治疗的R/R FL患者，其中2L FL 队列患者既往接受过一线治疗，且必须符合POD24 标准（即诊断后≤6个月内接受抗 CD20 抗体和烷化剂治疗，且≤24个月内疾病进展）和/或≥1个mGELF标准。共纳入2L及以上（2L+）患者139例，其中3L+ 114例、2L高危患者25例。133例（96%）成功制备，4例患者未输注，5例输注不合格产品（图1）。

共130例2L+ FL患者(2L患者n=23；3L+患者n=107)接受liso-cel治疗(liso-cel治疗组)，124例患者(2L, n=23)；3L+，n=101)可经过独立审查委员会(IRC) 评估疗效（疗效组）。在liso-cel治疗组，从白细胞单采到liso-cel可用的中位时间为29天，从白细胞单采到liso-cel输注的中位时间为49天。数据截止时中位随访时间为18.9个月。

在liso-cel治疗组，中位年龄为60岁(3L+组，中位62岁；2L组，中位53岁)；86%为Ann Arbor III/IV期(3L+，89%；2L，74%)；53%为高危FLIPI（3L+ 57%；2L 35%)；45%的患者在诊断后发生POD24 (3L+，43%；2L，52%)；56%符合mGELF标准(3L+，53%；2L 70%)；62%为双重难治（3L+，64%；2L，48%)(表1)。56%的患者在一线抗CD20抗体加烷基化剂系统治疗后发生POD24 (3L+，54%；2L，65%)。从诊断到liso-cell输注的中位时间为4.7年(3L+，中位5.1年;2L，中位2.0年)。38%的患者在liso-cell制备期间接受桥接治疗来控制疾病(3L+，41%；2L，22%)(表1)。大多数桥接治疗危联合方案，主要是利妥昔单抗加吉西他滨和奥沙利铂。

疗效

在3L+ FL患者中，总缓解率(ORR)为97%，CR率为94%，至首次缓解的中位时间为1个月。在2L FL患者中，ORR为96%，均为CR，至首次缓解的中位时间为1个月 (图2)。

在3L+ FL患者中，中位随访16.6个月，中位缓解持续时间(DOR)未达到，12个月DOR率为82% (图3)。中位随访17.6个月，中位无进展生存期(PFS)未达到，12个月PFS率为81%。中位OS未达到, 12个月OS率为92%。在2L FL患者中，中位随访16.8个月，DOR未达到， 12个月DOR率为90%。中位随访17.8个月，中位PFS未达到，12个月PFS率为91%。中位OS未达到，12个月OS率为96%。

疗效组的亚组分析结果与初步分析一致，ORR、CR率、DOR和PFS仍很高，包括具有高危疾病特征的患者。

意向治疗(ITT)(白细胞单采)人群的缓解率相似，3L+ FL患者的ORR为93%、CR率为90%， 2L患者的ORR为92%、均为CR。liso-cel治疗组接受桥接治疗的患者中，3L+ FL患者的ORR为95%(38/40)、2L患者为80%(4/5)，均为CR。

安全性

在liso-cel治疗的患者中，97例(75%)患者发生≥3级治疗期间发生的不良事件(TEAE)，32例 (25%)患者发生严重TEAE。最常见的≥3级TEAE为血细胞减少，包括中性粒细胞减少76例(58%)、贫血和血小板减少13例(10%)(表2)。8例患者(6%)发生发热性中性粒细胞减少。

75例（58%）患者发生CRS，中位至发作时间为6天，中位持续时间为3天；多为1级，仅1例为3级，无4-5级。20例（15%）患者发生神经系统事件，中位至发作时间为8.5天，中位持续时间为3.5天；多为1级，仅3例为3级，无4-5级。治疗后90天内7例（5%）患者发生≥3级感染，此外3例患者发生晚期感染。29例（20%）患者发生长期血细胞减少（>29天后发生的≥3级血细胞减少）。6例（5%）发生低丙球蛋白血症。研究期间13例死亡，包括4例因疾病进展。巨噬细胞活化综合征/噬血细胞淋巴组织细胞增多症(MAS/HLH)和第二原发恶性肿瘤分别有1例（1%）和4例（3%）。

总结

TRANSCEND 2期FL研究是首个评估CAR-T治疗2L R/R FL的研究，纳入2L+ R/R FL患者，其中2L患者需符合POD24和或符合≥1个mGELF标准。共纳入130例患者 (中位随访时间为18.9个月)。在3L+ FL (n=101)中，ORR为97%，CR率为94%；在2L FL(n=23)中，ORR为96%，均为CR。58%的患者发生细胞因子释放综合征(≥3级为1%)；15%的患者发生神经系统事件(≥3级为2%)。

总的来说，Liso-cel在R/R FL患者（包括高危2L患者）中证明了其有效性和安全性。

参考文献

Morschhauser F,et al. Lisocabtagene maraleucel in follicular lymphoma: the phase 2 TRANSCEND FL study.Nat Med . 2024 Jun 3. doi: 10.1038/s41591-024-02986-9.