目前尽管治疗手段和早期检测取得了进展，但对于复发或转移性结直肠癌（mCRC）患者，尤其是错配修复完整或非微卫星不稳定性高（pMMR 或非 MSI-H）的患者，预后仍然较差，5年生存率约为15%，对于接受过基于氟尿嘧啶方案治疗（含或不含有抗血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体等靶向治疗）后进展的pMMR或非MSI-H mCRC患者，目前最常用的标准治疗（SOC）包括瑞戈非尼、屈氟尿苷/替吡嘧啶，以及最近批准的屈氟尿苷/替吡嘧啶加贝伐珠单抗，然而，瑞戈非尼和屈氟尿苷/替吡嘧啶在mCRC患者中的临床活性有限，中位总生存期（OS）约为7个月，即使加上贝伐珠单抗，OS仍然不足1年，因此，对于pMMR或非MSI-H mCRC患者，仍然存在巨大的未满足需求，需要开发新的治疗方案，LEAP-017研究旨在评估仑伐替尼与帕博利珠单抗联合使用与SOC相比，是否能够改善先前治疗的pMMR或非MSI-H mCRC患者的预后。

方法

LEAP-017研究采用了一项国际、多中心、随机、对照、开放标签的III期临床试验，纳入患者年龄≥18岁，组织学或细胞学证实为不可切除的转移性结直肠腺癌，ECOG体能状态为0-1，具有可测量病灶，先前接受过治疗，并且出现疾病进展（根据 RECIST v1.1），或在标准治疗后无法耐受，研究对象按照1:1的比例随机分配至仑伐替尼加帕博利珠单抗组（A组）或SOC组（B组），A组患者接受仑伐替尼20mg口服，每日一次，加帕博利珠单抗400mg静脉注射，每6周一次，B组患者接受研究者选择的瑞戈非尼或屈氟尿苷/替吡嘧啶治疗，主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、生活质量、安全性、耐受性。

研究结果

最终分析结果显示，仑伐替尼加帕博利珠单抗组的中位OS为9.8个月，SOC组为9.3个月，HR为0.83(95% CI, 0.68 至 1.02；P =0.0379)，未达到预设的显著性水平，12个月OS率分别为42.7%和40.3%，18个月OS率分别为28.4%和19.8%，OS在大多数预先指定的亚组中基本一致，但亚洲患者和无肝转移患者的OS较好，最终分析结果显示，仑伐替尼加帕博利珠单抗组的中位PFS为3.8个月，SOC组为3.3个月，HR为0.69(95% CI, 0.56至0.85)，12个月PFS率分别为12.8%和4.4%，18个月PFS率分别为7.9%和1.5%，PFS在大多数预先指定的亚组中基本一致。

安全性分析

两组患者均出现任何原因的不良事件，最常见的不良事件（≥30% 的患者）包括高血压、蛋白尿、腹泻、甲状腺功能减退、食欲减退、疲劳和恶心，3级或更高级别事件发生率为仑伐替尼加帕博利珠单抗组77%，SOC组59%，两组患者均出现与治疗相关的不良事件，仑伐替尼加帕博利珠单抗组发生率为48%，SOC组为10%，两组患者均出现输液反应，仑伐替尼加帕博利珠单抗组发生率为48%，SOC组为10%。

结论

在先前治疗的pMMR或非MSI-H mCRC患者中，仑伐替尼加帕博利珠单抗与SOC相比，OS没有显著改善，该研究未发现新的安全性信号，未来需要进一步研究以确定哪些pMMR或非MSI-H mCRC亚群可以从新型免疫治疗联合治疗中受益。

原始出处

Akihito Kawazoe et al.,Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Standard of Care for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Final Analysis of the Randomized, Open-Label, Phase III LEAP-017 Study. JCO 0, JCO.23.0273.DOI:10.1200/JCO.23.02736.