摘要: 缺血性卒中具有高致残率､高致死率,且常伴有脑白质损伤(WMI)｡WMI患者常存在认知障碍､情绪障碍､感觉运动障碍､尿失禁等症状,严重影响日常生活｡WMI可通过影像学技术早期发现,但目前缺少相应的干预手段及特异性治疗方法｡研究缺血性卒中后WMI的病理机制有利于预防WMI发生,延缓其进展,有助于研发有效的治疗药物或特异性治疗手段｡作者对缺血性卒中后WMI相关机制的研究进展进行了综述,以期为临床预防及治疗提供科学依据｡

缺血性卒中作为一种具有高致残率､高致死率的疾病,常伴有脑白质损伤(white matter injury, WMI)｡脑白质血供多呈动脉分水岭区域供应模式,其侧支循环和血液供应量较灰质少,更易受到缺血性损伤｡WMI的病理特点包括血-脑屏障破坏､胶质细胞增生和脱髓鞘改变,影像学上多表现为脑白质疏松,CT可见脑室旁及皮质下白质区低密度影, MR T2加权成像和液体衰减反转恢复序列上表现出皮质下点状､斑片状或融合的异常高信号｡卒中所致的WMI可破坏感觉､运动和认知功能,并引发神经行为综合征｡本文从免疫炎性反应､细胞自噬与凋亡､血-脑屏障破坏､内皮功能损伤､氧化应激等方面对缺血性卒中后WMI的病理机制进行了综述,以期为临床预防及治疗缺血性卒中后WMI提供科学依据和新的思路｡

1 免疫炎性反应

胶质细胞作为脑白质神经组织的重要组成部分,具有支持和营养神经细胞､释放炎性反应介质､ 维持神经系统稳态的作用,其主要包括小胶质细胞､星形胶质细胞和少突胶质细胞(oligodendrocyte, OL)｡脑灌注不足发生后,胶质细胞释放炎性反应介质导致的持续促炎微环境是阻碍髓鞘再生和白质修复的潜在机制｡

1. 1 小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统内的吞噬细胞,占所有胶质细胞的10% ~ 20%｡小胶质细胞对正常脑组织活动起监视作用,可在缺血性卒中发生后被大量激活,出现形态和基因转录组的变化,释放炎性因子､氧自由基,造成神经细胞代谢活动异常,导致脑组织病变并影响髓鞘再生,最终引起WMI｡

缺血性卒中发生后,小胶质细胞被激活并分化为不同的表型———经典激活型(M1型)和替代激活型(M2型),M1型和M2 型小胶质细胞分别发挥促炎和抗炎的作用｡M2 型小胶质细胞在缺血性卒中发生后的24 h内占主导地位,具有清除细胞碎片､ 分泌抗炎因子(如转化生长因子β､白细胞介素4､白细胞介素10)､抑制炎性反应､促进组织修复的作用｡缺血性卒中发生24 h 后,M1 型小胶质细胞逐渐增多,分泌促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β),从而上调小胶质细胞的吞噬作用,抑制神经细胞生长,加剧炎性反应,导致脑白质及神经细胞损伤｡另外,Qin等认为,免疫抑制剂FTY720对WMI的疗效可能归因于抑制剂减轻了白质缺血后小胶质细胞介导的神经炎性反应, 并通过将小胶质细胞向M2 表型极化以促进少突胶质细胞的生成,表明小胶质细胞可能通过免疫炎性反应参与了缺血性WMI｡ 

1. 2 星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的神经胶质细胞,具有调节中枢神经系统免疫反应的能力｡星形胶质细胞可提供稳定的微环境和生长因子,在维持脑微环境稳态､保护血-脑屏障､调节突触传递等方面发挥着重要作用｡ 与小胶质细胞相似,缺血性卒中可诱导星形胶质细胞转化为A1 型星形胶质细胞和A2 型星形胶质细胞,转化后的星形胶质细胞可调节免疫细胞的黏附和募集､分泌细胞因子及趋化因子,并与多个细胞群(如神经细胞､内皮细胞､小胶质细胞)相互作用,参与中枢神经源性炎性反应的病理过程,进而导致神经轴突髓鞘的脱失｡Cao等报道显示,星形胶质细胞可通过细胞中衍生的小细胞因子C-X-C趋化因子5(C-X-C motif chemokine ligand 5,CXCL5)阻碍小胶质细胞吞噬髓鞘碎片,加重WMI并导致认知能力下降｡

1. 3 OL

OL诱导的脱髓鞘是缺血性卒中和神经变性后WMI的机制之一｡OL是中枢神经系统的髓鞘形成细胞,能够分泌胰岛素样生长因子1､胶质来源神经营养因子和神经生长因子等多种因子,为神经细胞提供营养支持,并调节突触发育｡OL易受氧化应激､营养因子剥夺和谷氨酸中毒的影响｡缺血性卒中后,OL因谷氨酸和嘌呤能受体的过度激活､ 氧化应激和线粒体功能损害而迅速受损,导致脱髓鞘,即髓鞘断裂,使轴突裸露,并导致相关的功能缺陷,此为缺血性卒中后WMI的关键因素｡

Deng等研究显示,缺氧损伤后,大鼠的小胶质细胞通过有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路产生炎性反应细胞因子,被激活的OL通过蛋白激酶途径加重WMI｡此外,Zheng等研究表明,激活素A可促进OL中Ⅰ型激活素受体介导小鼠白质的髓鞘再形成, 从而改善神经功能,促进白质恢复,这或可为缺血性卒中后WMI提供一种潜在的治疗策略｡

 2 细胞自噬与凋亡

细胞自噬作为一种细胞内降解和循环机制,在神经系统疾病的发生中起着至关重要的作用｡ 细胞自噬可以清除受损的细胞成分,维持细胞稳态, 适度的细胞自噬能够及时清除细胞中合成错误或折叠错误的蛋白质､损坏或衰老的细胞器等｡但脑灌注不足后常出现细胞过度自噬,发生包括凋亡在内的细胞死亡,进而破坏白质完整性｡多项研究表明,干预及减轻异常自噬,可以减少缺血诱导的细胞死亡,有助于缺血性卒中后的内源性神经保护和神经恢复,减轻WMI｡

Zhang等研究显示,细胞自噬与慢性脑低灌注后白质缺血性损伤之间可能存在联系,在双侧颈总动脉闭塞引起的慢性脑灌注不足大鼠模型中,成熟的OL自噬被多次激活,出现碱性磷酸酶功能障碍和神经细胞轴突损伤,导致WMI 和认知障碍加重｡此外,在OL中过度表达自噬基因Beclin1 可减少成熟OL的死亡,缓解自噬溶酶体功能障碍,进一步减轻WMI｡

3 血-脑屏障破坏

血-脑屏障主要由血管内皮细胞及其基底膜､周细胞和星形胶质细胞终足等细胞成分组成,受神经血管单元的调节和维持,限制血液与脑组织之间的物质交换｡血-脑屏障功能障碍是脑白质高信号､血管性认知功能障碍和痴呆的原因之一｡缺血性卒中发生后,血-脑屏障通透性增强,许多继发性损伤出现,包括细胞毒性水肿､细胞水和离子稳态破坏､血管源性水肿､大分子(如蛋白酶和免疫球蛋白)外渗至脑实质,最终损害脑白质｡

Taheri等研究对比了皮质下缺血性血管病､ 多发性和腔隙性梗死以及脑白质疏松症患者与正常人血-脑屏障的通透性,结果显示,白质损伤区域血-脑屏障的通透性与正常脑白质区域相比显著增加, 提示广泛的WMI可能与血-脑屏障的开放有关｡一 项研究报道了可溶性肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂(soluble tumor necrosis factor like weak apoptosis inducer,sTWEAK)与脑白质高信号显著相关(P <0.01),而sTWEAK 可以改变血-脑屏障的通透性,研究者由此推断sTWEAK可能通过诱导促炎细胞因子过度表达,破坏血-脑屏障正常的结构和功能导致WMI｡

凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是一种MAPK,其通过激活c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38MAPK信号通路,在各种细胞生理和病理过程中发挥重要作用｡Meng 等的研究培养了携带ASK1-K716R位点特异性突变的转基因小鼠,结果显示,ASK1-K716R 通过抑制内皮细胞中的ASK1 /JNK途径保持血-脑屏障的完整性､抑制大脑中的炎性反应,从而减少WMI｡

在缺血性卒中发生后,少突胶质前体细胞诱导基质金属蛋白酶表达增加,破坏细胞间紧密连接,降解细胞外基质,破坏基底膜,导致血-脑屏障渗漏｡血-脑屏障渗漏使大分子(如蛋白酶和免疫球蛋白)等渗透至血管周围间隙,各类神经胶质细胞受损,髓鞘水肿及脱失,进而导致WMI｡

4 内皮功能障碍

内皮功能障碍是指内皮细胞内或细胞膜的特征性结构或功能改变,从而干扰内皮细胞的完整性或功能｡内皮功能障碍可导致血-脑屏障破坏､大脑自动调节功能受损和凝血酶原变化,是介导WMI的重要因素｡Bridges等研究指出,在脑白质病变患者中可见内皮标志物表达减少,血浆蛋白渗漏至小动脉壁和白质｡分析细胞间黏附分子1､血栓调节蛋白､组织因子和组织因子途径抑制剂等内皮细胞活化和损伤标志物的表达水平,或可有助于了解WMI的发病机制｡

一项前瞻性研究显示,内皮激活的循环标志物———细胞间黏附分子1的表达与脑白质高信号的进展有关,表明内皮细胞活化可能在白质病变中发挥作用｡有研究表明,糖皮质激素和内皮素1 浓度升高可以下调内皮中一氧化氮合酶的表达,导致其失活,并阻碍一氧化氮的作用,导致内皮和血-脑屏障功能障碍,血浆成分和代谢产物从组织中泄漏, 最终导致脱髓鞘发生｡Zhang等研究显示, 血清内皮相关炎性反应生物标志物的水平升高与脑白质高信号体积增加有关(R2 = 0. 435,P = 0. 015), 其中血管细胞黏附分子1作为参与内皮炎性级联反应的生物标志物,与脑白质高信号显著相关(β =0.063,P = 0. 005),表明内皮功能障碍可能介导了炎性反应,导致WMI｡

5 氧化应激

氧化应激是脑缺血的重要发病机制之一,也是导致细胞凋亡的重要原因｡缺血性卒中发生后, 氧和能量剥夺迅速引起神经细胞和OL死亡以及轴突功能异常,氧化应激所导致的谷氨酸大量释放､解蛋白酶激活等可以诱发细胞凋亡,且一种细胞损伤释放的因子可以作用到另一种细胞,诱发级联反应, 进一步加重WMI｡

氧化应激不仅对构成脑白质的OL及轴突等产生损害,还会抑制WMI后少突胶质前体细胞介导的OL更新再生,阻碍脑白质的内源性修复,进一步加重白质脱髓鞘病变｡Back 等研究结果显示, 血管损伤和氧化损伤会导致WMI,其恶化可进一步导致认知障碍｡Al-Mashhadi 等研究显示,WMI患者中存在氧化损伤标志物的表达和DNA损伤反应,表明氧化应激在WMI的发病机制中发挥作用｡ 

6 不同机制间的交互作用与应用

缺血性卒中后WMI发生的各类机制存在不同的细胞和分子效应,脑白质在缺血性卒中后的损伤过程可能分别受到不同机制的影响｡缺血缺氧使离子以复杂的方式相互作用,丧失稳态的离子直接损伤轴突从而导致细胞内Na + ､Ca2 +的积累,Na +依赖性谷氨酸转运蛋白逆转使星形胶质细胞释放过量的谷氨酸,导致OL产生髓鞘损伤｡谷氨酸积累通过与半胱氨酸竞争触发氧化损伤途径,线粒体功能障碍和一氧化氮合成酶的激活共同导致反应性氧化应激增加,造成不可逆的缺血性WMI｡另外, 缺血性卒中后血-脑屏障通透性增强,许多继发性损伤被激活,进而损害脑白质纤维,且血-脑屏障破坏和神经炎性反应导致细胞微环境恶化,使神经细胞死亡和WMI 的循环持续存在,产生有害的反馈回路｡

WMI发病机制复杂,多个靶点的治疗可能更为有效,但目前临床上尚缺乏特异性干预和治疗手段｡ 针对WMI相关的各类细胞治疗有助于增加神经可塑性,促进缺血性卒中后神经和WMI的恢复｡ 少突胶质前体细胞可产生髓鞘,刺激脑源性神经营养因子表达,促进神经干细胞增殖,并抑制缺氧诱导的神经细胞凋亡,这为WMI 提供了潜在的治疗思路｡

7 总结与展望

综上所述,缺血性卒中后WMI的发生与发展是 一个错综复杂的病理过程,涉及到多种机制间的相互作用｡目前,WMI相关机制的研究多为单个机制的研究,缺乏对WMI各病理机制间联系性的探索｡ 多靶点､多模式研究缺血性卒中后WMI 的发病机制,探索有效的治疗和干预方法或是未来研究的方向｡