卵巢是人类最早表现出与衰老相关功能障碍的器官之一。卵巢衰老的特点是卵泡数量减少和卵母细胞质量下降，这主要与卵巢微环境中活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）的积累和局部氧化应激损伤增加相关，但ROS的上游来源尚未完全清楚。铁稳态失调与许多与年龄相关的疾病的风险增加有关，在脑血管疾病和神经退行性疾病常伴随着脑部铁蓄积增加。铁过载常常导致细胞内自由二价铁（Fe²⁺）水平升高，这通常会激发芬顿反应（Fenton reaction），产生高氧化活性的自由基，主要是羟基自由基（•OH）。

铁螯合剂如去铁胺（Desferrioxamine, DFO）可以通过螯合游离铁等以减少细胞对铁的摄取并限制ROS的产生，在糖尿病、神经退行性和神经血管疾病中显示出治疗价值。女性青春期后，卵巢呈现周期性的卵泡发育、排卵和黄体化，重复出现血管建立、破裂和出血过程。因此，卵巢本身就是一个富含血红素的环境，随着年龄的增长，卵巢微环境中可能呈现铁含量逐渐增加的趋势。关于衰老卵巢中铁代谢的变化模式，特别是铁的含量和价态以及铁储存、运输和分布相关的蛋白质在器官和细胞水平上的变化尚没有系统的研究和报道，关于卵巢铁状态与局部ROS积累以及卵细胞数量和质量下降的准确关系还缺乏完整的描述。

近日，首都医科大学基础医学院马伟教授研究团队在氧化应激损伤领域的TOP期刊《Redox Biology》上发表了题为“Iron accumulation in ovarian microenvironment damages the local redox balance and oocyte quality in aging mice”的研究论文。该研究发现，在小鼠卵巢增龄性衰老过程中，铁调节网络逐渐失调，包括血色素加氧酶1（heme oxygenase 1, HO-1）、铁蛋白重链（ferritin heavy chain, FTH）、铁蛋白轻链（ferritin light chain, FTL）、线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin, FTMT）、二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1, DMT1）、铁输出蛋白1（ferroportin 1, FPN1）、铁调节蛋白（iron regulatory proteins, IRP1和IRP2）和转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TFR1）等在卵巢和卵母细胞内的表达量都出现显著改变。卵巢铁含量显著升高，甚至高于同时期的海马和肝脏铁含量。卵母细胞内铁绝对含量和游离Fe2+水平显著增加，铁自噬和线粒体自噬亢进。上述铁代谢变化与卵巢和卵母细胞中的脂质过氧化损伤以及退行性变化密切相关，而高龄小鼠应用铁螯合剂能够显著缓解这些退行性变化趋势。这些数据提示卵巢衰老与过度的铁积累有关，干预铁代谢可能是一种改善高龄女性生育能力的策略。

综上，该研究证实了衰老卵巢中铁代谢紊乱，在器官和细胞层次都呈现铁超载和芬顿反应增强的趋势，应用铁螯合剂可以缓解卵母细胞内Fe²⁺水平，并调节铁自噬和线粒体自噬活性，从而有效抑制卵母细胞内氧化应激和退行性变化。这项研究为理解高龄女性生育能力下降提供了新的视角和证据，同时也提示可以通过化学抑制HO-1来减少血色素衍生铁的产生，也可以使用铁螯合剂来降低铁含量，从而缓解卵巢环境中铁过载并平衡局部氧化还原状态，从而改善卵巢功能。

首都医科大学基础医学院马伟教授为该论文通讯作者，首都医科大学附属北京友谊医院病理科研究实习员陈烨博士为第一作者。该研究受到国家自然科学基金（82071641，81671454）以及北京市自然科学基金（7242003，7222002）的大力支持。

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https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103195