肿瘤恶病质（CAC）是一种以体重减轻（主要包括肌肉和脂肪的损耗）、全身系统炎症以及氧化还原失衡等为特征的代谢紊乱综合征，多见于晚期恶性肿瘤患者，可导致预后不良、生活质量下降以及死亡风险增加。数据显示，由CAC直接致死的比例约占癌症相关死亡的30%。目前尚无可完全逆转CAC的治疗方法。大量研究表明，NF-κB信号通路和氧化应激在CAC的发生和进展中起着关键作用，特别是在肌肉和脂肪损耗方面。

近日，本刊发表了“Novel oral compound Z526 mitigates cancer-associated cachexia via intervening NF-κB signaling and oxidative stress”的研究论文，报道了具备转化潜力的新型抗肿瘤恶病质候选化合物Z526。本文由华东师范大学化学与分子工程学院上海分子治疗与新药开发工程研究中心的章雄文教授与复旦大学药学院董肖椿副教授作为通信作者，华东师范大学博士研究生顾晓帆为第一作者。课题组研究者在二硫代氨基甲酸盐（DTCs）活性结构的基础上，合成筛选出了抗肿瘤恶病质候选物化合物Z526，已申请专利，通过对Z526体内外活性和早期安全性的系统评价以及药理机制的探索来综合评估其转化成药的潜力。

1. Z526表现出良好的抗肿瘤恶病质体内外活性

该研究发现Z526可有效缓解恶病质肿瘤细胞条件培养上清与炎症因子诱导的肌管细胞萎缩以及脂肪细胞脂解（图1、图2）。

该研究发现Z526可有效缓解C26与LLC荷瘤小鼠的肿瘤恶病质症状，主要包括体重下降、肌力损伤以及肌肉、脂肪的丢失。其中，Z526与阿拉莫林（在日本获批上市的特异性药物）表现出了相当的体内抗肿瘤恶病质活性（图3）。

图1 Z526缓解肿瘤恶病质肌管细胞萎缩（原文Figure 1）

图2 Z526缓解肿瘤恶病质脂肪细胞脂解（原文Figure 2）

图3 Z526缓解荷瘤小鼠的肿瘤恶病质症状（原文Figure 3）

2. Z526表现出良好的早期临床前安全性

该研究证实，Z526表现出良好的剂量耐受性与组织安全性等早期临床前安全性（图4）。

图4 Z526早期临床前安全性（原文Figure 9）

3. Z526通过干预NF-κB信号通路和氧化应激水平来缓解肿瘤恶病质肌萎缩及脂解

在肿瘤恶病质中，升高的炎症因子 (TNF-α和IL-6)与细胞表面的受体结合，同时产生的ROS也参与级联信号的传递。肌细胞中，Z526可通过干预ROS水平以及NF-κB的激活，激活AKT/mTOR信号通路促进蛋白合成，抑制MAPK/MAFbx，STAT-3/MAFbx及NF-κB/MAFbx信号通路减少蛋白降解，从而缓解肿瘤恶病质肌萎缩。脂细胞中，Z526通过干预ROS水平以及NF-κB的激活，抑制MAPK/HSL和NF-κB/HSL信号通路减少脂肪水解，抑制AMPKα/UCP1信号通路减少脂肪褐色化，从而缓解肿瘤恶病质脂解（图5）。    

图5 Z526缓解肿瘤恶病质的药理作用机制示意图（原文Figure 10）

4. 总结

本文报道了一种具备良好抗肿瘤恶病质活性的新型二硫代氨基甲酸酯类化合物（Z526），通过对体内外药效活性和早期临床前安全性的系统评价以及对药理机制的阐明，综合评估了Z526的转化潜力。该研究不仅为肿瘤恶病质新药研发提供了一个具备转化潜力的候选化合物，而且也为肿瘤恶病质多重干预的治疗策略提供了新的视角。 

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224000898

引用这篇文章：

Gu X, Lu S, Xu S, et al. Novel oral compound Z526 mitigates cancer-associated cachexia via intervening NF-κB signaling and oxidative stress. Genes Dis. In press.