BRAF V600 突变是多种癌症的驱动因素，包括黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)，针对这类癌症的治疗方案有限，化疗或免疫检查点抑制剂治疗的效果往往不佳，BRAF 抑制剂 (BRAFi) 单药治疗在 BRAF V600 突变型晚期 NSCLC 患者中显示出一定的疗效，但中位无进展生存期 (PFS) 仅 5-6.5 个月，这是因为 BRAFi 单药治疗容易出现耐药性，肿瘤细胞会通过多种机制重新激活 MAPK 信号通路，为了克服 BRAFi 单药治疗的局限性，研究者们尝试将 BRAFi 与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用，MEK 是 MAPK 信号通路中的关键蛋白激酶，MEKi 可以抑制 MAPK 信号通路的下游信号传导，从而增强 BRAFi 的抗肿瘤活性，该研究旨在评估 妥拉美替尼 (HL-085) 与 维莫非尼 联合治疗 BRAF V600 突变型晚期实体瘤的安全性、药代动力学和初步疗效。

方法

这是一项开放标签、单臂、多中心、I 期临床试验，包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段，在中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院等10家国内医院开展，主要研究者包括石远凯教授、韩晓红教授等。患者接受 妥拉美替尼 和 维莫非尼 的不同剂量组合治疗。剂量递增阶段: 患者接受 妥拉美替尼 0.5、6、9、12 和 15 mg BID，联合 维莫非尼 960 mg BID，21 天为一个周期。剂量扩展阶段: 进一步评估 妥拉美替尼 12 mg BID 加 维莫非尼 960 mg BID、妥拉美替尼 12 mg BID 加 维莫非尼 720 mg BID 和 妥拉美替尼 9 mg BID 加 维莫非尼 720 mg BID 这三种剂量方案。主要终点为安全性、确定晚期 BRAF V600 突变型实体瘤患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制性毒性 (DLT)，以及确定晚期 BRAF V600 突变型 NSCLC 患者的 RP2D，次要终点为ORR、DoR、DCR、PFS 和 PK 特征。

研究结果

安全性：未发生剂量限制性毒性 (DLT)，最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括贫血 (61.1%)、血肌酸激酶升高 (56.9%) 和皮疹 (54.2%)，最常见的 3-4 级 TRAE 是贫血 (18.1%) 和血肌酸激酶升高 (13.9%)，11.1% 的患者因 TRAE 退出研究，其中最常见的是射血分数降低 (2.8%)，6.9% 的患者因治疗相关不良事件 (TEAE) 导致死亡，包括 2 例死于基础心肺功能差，2 例死于疾病进展，1 例死于猝死，与其他 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂组合的安全性特征一致。

疗效：非小细胞肺癌 (NSCLC)：33 例可评估患者的客观缓解率 (ORR) 为 60.6% (20/33)，中位无进展生存期 (PFS) 为 10.5 个月，中位缓解持续时间 (DoR) 为 11.3 个月。NSCLC 患者的推荐 II 期剂量 (RP2D) 为 妥拉美替尼 9 mg bid + 维莫非尼 720 mg bid。

结直肠癌 (CRC)：24 例可评估患者的 ORR 为 25.0% (6/24)，中位 DoR 为 5.5 个月，中位 PFS 为 6.2 个月。CRC 患者的 RP2D 尚未确定。

甲状腺乳头状癌 (PTC)：4 例可评估患者的 ORR 为 50.0% (2/4)，中位 DoR 和 PFS 尚未达到。

黑色素瘤：6 例可评估患者均观察到不同程度的肿瘤缩小。

胰腺癌：1 例可评估患者达到部分缓解。

妥拉美替尼 和 维莫非尼 的药代动力学特征与既往研究一致，两者联用没有发现药物相互作用。

结论

妥拉美替尼 加 维莫非尼 在 BRAF V600 突变的实体瘤患者中具有良好的安全性和初步疗效，妥拉美替尼 加 维莫非尼 在 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者中显示出持久的抗肿瘤活性，RP2D 为 妥拉美替尼 9 mg bid + 维莫非尼 720 mg bid。同样地，妥拉美替尼 加 维莫非尼 在 BRAF V600 突变的 CRC、PTC、黑色素瘤和胰腺癌患者中也显示出有希望的疗效，需要进行更大规模的前瞻性研究来进一步证实该组合治疗的安全性、有效性和最佳剂量方案。

原始出处

Shi, Y., Han, X., Zhao, Q. et al. Tunlametinib (HL-085) plus vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutant solid tumors: an open-label, single-arm, multicenter, phase I study. Exp Hematol Oncol 13, 60 (2024). https://doi.org/10.1186/s40164-024-00528-0.