IDd治疗RRMM

新药显著改善了多发性骨髓瘤(MM)患者的预后，但大多数患者最终会复发，这使得对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的治疗决策越来越具有挑战性。《American Journal of Hematology》近日报告了一项国际性、单臂2期研究的最终分析，该研究评估了口服蛋白酶体抑制剂(PI) 伊沙佐米联合达雷妥尤单抗和地塞米松治疗既往1-3线治疗的RRMM。

研究结果

患者

该研究为前瞻性、开放标签、单臂、国际多中心2期研究，纳入既往1-3线治疗的RRMM患者61例。患者人口统计和基线特征见表1。中位年龄为69岁(12例[19.7%]患者年龄≥75岁)，53例(86.9%)为白人。入组时9例(14.8%)患者为ISS III期，9例(14.8%)患者既往接受过三线治疗。高危和扩大的高危细胞遗传学患者分别有15例(24.6%)和25例(41.0%)，来那度胺难治患者有21例(34.4%)。注：高危亚组包括del (17p)、t(4;14)、t(14;16)中至少有一种细胞遗传学异常，扩大的高危亚组包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和1q21扩增 (amp1q21)。

末次随访时15例(24.6%)患者仍在接受治疗；46例患者因PD (n=36)、AE (n=7)和医生决定/患者停药(n=3)而停止研究治疗。

疗效

59例患者可评价疗效，≥VGPR率为30.5%(图1A)，且在IDd治疗过程中，达到≥VGPR的患者比例逐渐增加(图1B)。ORR为64.4%；2例患者达到sCR，6例达到CR, 10例达到VGPR, 20例达到PR(图1A)。图1C显示预先指定的高危或扩大高危细胞遗传学患者亚组的缓解率，以及年龄≥75岁、来那度胺难治患者和接受过PI和/或IMiD治疗的患者的缓解率，各亚组中≥VGPR的比例为：高危细胞遗传学(n=15，其中≥VGPR 26.7%)、扩大的高危细胞遗传学(n=24，29.2%)、年龄≥75岁(n=12，16.7%)、来那度胺难治(n=21，28.6%)和既往PI/IMiD治疗(n=58，31.0%)。中位DOR无法评估。

中位随访31.6个月，发生41起 PFS事件，所有61例患者的中位PFS为16.8个月(图2A)；在预高危和扩大的高危细胞遗传学亚组中，中位PFS分别为8.7个月和7.2个月(图2A)，在21例来那度胺难治性患者中，中位PFS为12.6个月。所有患者的中位TTP为21.1个月 (图2B)。中位随访32.5个月，18例死亡，未达到中位OS(图2C)；1年OS率为91.4%。

治疗暴露及安全性

患者接受IDd的中位数为16个周期。伊沙佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松的中位相对剂量强度(RDI)分别为98.9%、97.4%和92.9%，分别有75.4%、90.2%(包括8例RDI >100%的患者)和54.1%的患者实现RDI>90%。

安全性结果总结于表2。59例(96.7%)患者发生了任何级别的治疗期间发生的AE(TEAE)， 33例(54.1%)患者发生≥3级TEAE；严重TEAE发生27例(44.3%)。TEAE分别导致38例(62.3%)、22例(36.1%)和10例(16.4%)患者的剂量调整、减少或停药。研究中有5例死亡，均与研究药物无关：3例死于COVID-19, 1例死于感染性休克，1例猝死。

最常见的TEAE(>25%)为腹泻(n=26；42.6%)、贫血(n=17；27.9%)和血小板减少(n=16；26.2%)(表2)。最常见的≥3级TEAE(>10%)为血小板减少和肺炎(n=7；表2)。最常见的严重TEAE危肺炎(n=6；9.8%)和COVID-19肺炎(n=3；4.9%)。所有级别和≥3级周围神经病变(PN)发生率分别为18.0% (n=11)和1.6% (n=1)。

总结

该前瞻性2期研究纳入61例既往1-3治疗的RRMM患者接受IDd治疗(28天周期)，直到疾病进展/不可接受的毒性。中位年龄为69岁；14.8%的患者为ISS III期；14.8%曾接受过三线治疗。患者接受IDd治疗的中位数为16个周期。在59例可评价反应的患者中，总缓解率为64.4%；≥VGPR率为30.5%。各患者亚组中≥VGPR的比例为：高危细胞遗传学(26.7%)、扩大的高危细胞遗传学(29.2%)、年龄≥75岁(16.7%)、来那度胺难治(28.6%)和既往PI/IMiD治疗(31.0%)。中位随访31.6个月，中位PFS为16.8个月。54.1%的患者发生≥3级TEAE；严重TEAE占44.3%；TEAE导致剂量调整/减少/停药的比例分别为62.3%/36.1%/16.4%。研究中有5例患者死亡。所有级别和≥3级周围神经病变发生率分别为18.0%和1.6%。在整个治疗过程中，生活质量一般保持不变。

总的来说，IDd在RRMM患者中显示出积极的风险-获益特征，并且在各重要临床亚组（例如高危、来那度胺难治、高龄、既往PI/IMiD暴露）中有效，没有新的安全信号。

参考文献

Delimpasi S, Dimopoulos MA, Straub J, et al. Ixazomib plus daratumumab and dexamethasone: Final analysis of a phase 2 study among patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Am J Hematol. 2024;1‐11. doi:10.1002/ajh.27382