骨肉瘤是一种主要发生在儿童和青少年的恶性骨肿瘤，以其高度侵袭性和转移性而闻名。尽管分化疗法被认为是一种很有潜力的治疗策略，但其在骨肉瘤治疗中的应用受到限制，迫切需要新的研究来探索和发现能够有效药物和靶点，诱导骨肉瘤细胞分化，为治疗提供新的思路和方法。

近日，来自重庆医科大学附属儿童医院的Qing Luo教授研究团队在本刊发表了题为“Aberrant LETM1 elevation dysregulates mitochondrial functions and energy metabolism and promotes lung metastasis in osteosarcoma”的研究论文，旨在探究骨肉瘤细胞中线粒体功能与细胞分化的关系，并研究通过调控线粒体功能来促进骨肉瘤细胞分化的可能性。

1. LETM1在骨肉瘤中的过表达与线粒体功能异常相关

通过数据库分析，发现LETM1在骨肉瘤组织中过表达，并与患者预后不良相关（图1A–C）。进一步研究发现，MG63和143B骨肉瘤细胞系中LETM1的表达水平高于正常成骨细胞，且线粒体形态发生改变 （图1 D–H），线粒体功能受损。

图 1 LETM1在骨肉瘤组织和细胞中的过表达以及MG63和143B细胞中的线粒体结构异常（原文中Figure 1）。

2. LETM1敲低部分恢复线粒体结构和功能

研究者用shRNA干扰技术降低骨肉瘤细胞中LETM1的表达。结果显示，LETM1敲低后，线粒体结构（图2）和功能部分恢复。此外，LETM1的敲低还抑制了磷酸戊糖途径，促进线粒体氧化磷酸化。  

图 2 敲低LETM1部分恢复了线粒体的结构 （原文中Figure 4A）。

3. LETM1敲低促进骨肉瘤细胞向成骨方向分化

研究发现在MG63和143B细胞中，LETM1的敲低导致碱性磷酸酶活性增加，钙结节形成增多，成骨相关基因的表达上调。同时，LETM1的敲低还降低了与干细胞特性相关基因的表达。这些结果表明，LETM1的敲低可以促进骨肉瘤细胞向成骨方向分化，抑制肿瘤的发展。

4. LETM1敲低抑制骨肉瘤细胞的恶性生物学行为，减少肿瘤形成和肺转移

在体外模型中，LETM1敲低后，MG63和143B细胞的克隆形成能力、增殖能力、迁移和侵袭能力均显著下降。在体内实验中，LETM1的敲低显著减少了143B骨肉瘤细胞在裸鼠体内形成肿瘤的能力，并显著降低了肺转移的数量。

该研究揭示了LETM1在骨肉瘤发展中的重要作用，特别是其在调控线粒体功能和能量代谢方面的影响。LETM1的异常表达与骨肉瘤细胞的线粒体形态和功能障碍有关，而通过敲低LETM1可以改善这些异常，抑制肿瘤细胞的恶性行为，并促进成骨分化。这些发现为开发针对骨肉瘤的分化诱导治疗提供了新的视角和潜在靶点。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223002337

引用这篇文章：

Shi Y, Kang Q, Zhou H, et al. Aberrant LETM1 elevation dysregulates mitochondrial functions and energy metabolism and promotes lung metastasis in osteosarcoma. Genes Dis. 2024;11(3): 100988.