《自然-医学》:生存率近70%!CAR-T疗法治疗前列腺癌获突破!

时间:2024-07-25 20:00:33   热度:37.1℃   作者:网络

转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者在雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病仍然发生进展,是前列腺癌特征性的疾病阶段,也是临床治疗的策略的重要切换点。mCRPC具有高度侵袭性,尽管临床对mCRPC的治疗取得了一定进展,但患者整体预后较差,中位生存时间仅为17.5个月~34.7个月。嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法在恶性血液肿瘤中获得的巨大成效,激发了广大研究人员探索CAR-T细胞疗法治疗mCRPC的潜力和临床研发进展。

近期,《自然-医学》(Nature Medicine)发表了一项评价前列腺干细胞抗原(PSCA)-CAR-T细胞疗法在mCRPC应用研究的“首个人体试验”结果,表明PSCA-CAR-T细胞疗法治疗mCRPC是安全的,有望成为mCRPC患者治疗新选择。

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截图来源:Nature Medicine

这项单中心1期试验共入组了14例患者,所有患者均有≥30%的肿瘤细胞表达PSCA(PSCA在前列腺癌中高表达)。研究人员设计了3个剂量队列:

第一队列(3例):1亿PSCA-CAR-T细胞,无淋巴清除

第二队列(6例):1亿PSCA-CAR-T细胞+氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除;

第三队列(5例):1亿PSCA-CAR-T细胞+减量的氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除;

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▲试验设计流程图(图片来源:参考文献[1])

主要研究终点为治疗安全性和剂量限制性毒性(DLTs)。安全性方面,5例患者发生了1级或2级细胞因子释放综合征。文章表示,膀胱炎的发生可能是环磷酰胺淋巴清除的靶向/肿瘤外效应,第三队列降低了环磷酰胺剂量后,未发生高级别的膀胱炎事件证实了这一点,且同时保持了CAR-T细胞的扩增。

第二队列有2例患者发生剂量限制性毒性事件(非感染性膀胱炎),研究人员未观察到第一队列和第三队列发生剂量限制性毒性事件。细胞因子释放综合征是CAR-T细胞治疗后常见的不良反应,可能与免疫细胞向血液中大量快速释放细胞因子有关。

在次要终点方面,PSCA-CAR-T细胞疗法在三个队列的中均有良好表现:

  • CAR-T细胞扩增和持续至输注后28天:CAR-T细胞扩增持续了12~17天,但第28天后未持续保持高水平,这也是当前CAR-T治疗实体瘤面临的共性挑战。

  • 疾病应答:三个队列依次有1例、3例和3例患者前列腺特异性抗原(PSA)水平下降,14例患者中有4例患者PSA降幅>30%。特别地,队列2中有1例患者在输注CAR-T细胞后的首个28天内,PSA降幅>90%

  • 实体瘤反应评价标准(RECIST)的疾病控制率:三个队列依次为0%、67%和60%。

  • 存活率:三个队列6个月生存率分别为33%、67%和40%。

下图为第三队列中一例表现出疾病稳定仅有骨病的患者,在初始输注治疗后6个月接受了第二次输注(1亿CAR-T细胞),之后患者癌痛有短暂缓解。

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▲第三队列接受二次输注患者输注前后CT扫描结果对比(图片来源:参考文献[1])

(图左:输注前;图右:输注1个月后疾病应答情况)

该研究第一作者兼通讯作者,来自希望之城医疗中心(City of Hope)的Tanya B. Dorff教授表示:“前列腺癌被认为是‘免疫沙漠’,因为其特殊的肿瘤微环境决定了免疫疗法很难起效,我们需要探索更行之有效的治疗方式。从研究结果来看,我们开发的PSCA-CAR-T细胞疗法是安全有效的”。

总之,本次1期试验结果证实了PSCA-CAR-T细胞疗法的生物活性、临床有效性,尽管膀胱癌的靶向毒性对预期CAR-T细胞剂量产生了一定影响,但在降低淋巴清除剂量后,毒性有所降低,且CAR-T细胞扩增并未受到影响。未来应探索多剂量的组合策略,以提高治疗持久性,增加mCRPC患者的存活率。

当前,CAR-T细胞疗法在前列腺癌领域取得了一定进展,据公开资料显示,当前相关的活跃临床试验共有18项,主要集中在临床早期,靶点以PSMA为主,绝大多数适应证为去势抵抗性前列腺癌。让我们共同期待更多CAR-T疗法在前列腺癌取得突破,为患者带来更多治疗选择。

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(本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理,为不完全统计。如有遗漏,欢迎补充)

参考资料

[1]Dorff TB., Blanchard MS, Adkins LN.et al. PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med 30, 1636–1644 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02979-8

[2]City of Hope National Medical Center. CAR T cell therapy for advanced prostate cancer demonstrates positive results in Phase I clinical trial. https://medicalxpress.com/news/2024-06-car-cell-therapy-advanced-prostate.html

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