急性髓系白血病（AML）是一种致命的血液恶性肿瘤，其治疗依赖于化疗、放疗和骨髓移植等方法。然而， 化疗耐药性限制了其疗效，常常导致患者预后不佳。转录因子FOXO3A在AML的发生发展中发挥着重要作用。尽管靶向FOXO3A的治疗策略展现出治疗AML的巨大潜力，但目前临床应用受限于缺乏高效的FOXO3A抑制剂。因此，迫切需要开发新的治疗策略，尤其是针对FOXO3A的新型抑制剂和联合疗法，这对于克服耐药性、提高AML治疗效果至关重要。

近日，来自重庆医科大学的Yu Hou教授团队联合第三军医大学的Jieping Chen/ Shuangnian Xu教授团队在本刊发表了题为“Overcoming adaptive resistance in AML by synergistically targeting FOXO3A-GNG7-mTOR axis with FOXO3A inhibitor Gardenoside and rapamycin”的研究论文，文章研究了FOXO3A在AML中的重要作用，揭示了其在维持白血病细胞活性和调控细胞凋亡与分化中的关键机制。 

01 FOXO3A在AML细胞特性维持中的关键作用

研究显示，在AML患者中FOXO3A的高表达与不良预后紧密相关（图1A）。FOXO3A的功能缺失显著抑制了AML细胞的增殖能力（图1C–E），并促进了细胞凋亡（图1F、G），同时减弱了AML细胞的克隆形成潜力（图1P）。

图1.FOXO3A对于白血病细胞的维持至关重要（原文中Figure 1）。

02 FOXO3A缺失激活AML细胞的代偿性应答

FOXO3A缺失的细胞中mTOR的磷酸化水平升高（图2B–E）。FOXO3A的缺失促进AML细胞存活，而mTOR抑制剂（如雷帕霉素）能够有效抑制这一现象（图2F–H）。此外，雷帕霉素或JNK抑制剂SP600125的处理，显著增强了FOXO3A缺失的AML细胞凋亡（图2I–L）。

图2.FOXO3A缺乏激活mTOR信号传导（原文中Figure 2）。

03 肠道Cdc42的诱导性缺失减少Lgr5⁺ IESC的数量，并增加IEC祖细胞增生和粘膜炎症

研究发现，GNG7与mTOR之间存在相互作用（图3A–C）。敲除GNG7后，研究团队观察到mTOR磷酸化水平显著上升，表明GNG7对mTOR磷酸化激活具有抑制作用（图3D、E）。进一步的研究表明GNG7是FOXO3A的直接转录靶点，FOXO3A通过结合GNG7启动子区域正向调控其表达（图3F–L）。在FOXO3A缺失的细胞中过表达GNG7，能显著抑制由FOXO3A缺失引起的mTOR和c-JUN的激活（图3M）。

图3.FOXO3A通过其转录靶标GNG7反向抑制mTOR（原文中Figure 4）。

04 Gardenoside与雷帕霉素联合治疗的协同效应

利用基于结构的虚拟筛选方法，研究团队鉴定出Gardenoside可以作为FOXO3A的小分子抑制剂。进一步的实验结果揭示，Gardenoside与mTOR抑制剂雷帕霉素的联合使用，在体内模型中能显著减少AML细胞的肿瘤负担并显著延长生存期（图4）。这种联合用药策略表现出显著的协同效应，为AML的临床治疗提供了新的策略。

图4.Gardenoside与雷帕霉素联合在体内延缓了AML的进展（原文中Figure 6）。

综上所述，本研究不仅阐明了FOXO3A在AML中维持细胞存活的作用机制，即通过转录调控GNG7进而影响mTOR信号通路，而且发现了Gardenoside作为FOXO3A的潜在抑制剂，与rapamycin联合使用可有效克服AML中的适应性抗性，为AML的临床治疗提供了新策略和药物组合。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000107

引用这篇文章：

Chen Z, Guo Q, Huang S, et al. Overcoming adaptive resistance in AML by synergistically targeting FOXO3A-GNG7-mTOR axis with FOXO3A inhibitor Gardenoside and rapamycin. Genes Dis. 2024;11(1):397-412.