AML基因突变模式

急性髓系白血病(AML)可以表现为原发性AML (de novo AML，dn-AML)或继发性AML (secondary AML，s-AML)，其中s-AML与较差的生存率和不同的基因组特征相关，但造成这种差异的根本原因还有待阐明。因此国内学者开展一项多中心研究，采用二代测序(NGS)对721例原发性和继发性急性髓性白血病患者的基因突变谱和临床特征进行了综合分析，近日发表于《International Journal of Cancer》，通讯作者为重庆医科大学附属第一医院王利教授。

研究结果

作者筛选了血液恶性肿瘤中具有潜在意义的复发性基因变异的38基因商业化panel，其中包括7个关键功能clusters 。

研究共纳入721例患者，包括dn-AML 657例和s-AML 64例。

93.34%(673/721)的患者存在至少一个基因突变，63.10%(455/721)的患者存在复杂变异(超过3个基因突变)。

在AML队列中，TET2(47.2%)、FLT3(32.5%)、GATA2(30.8%)、ASXL1(22.6%)和NPM1(20.1%)是5种最常见变异。在dn-AML中，TET2(46.5%)、FLT3(33.4%)、GATA2(30.5%)、ASXL1(21.6%)和NPM1(21.3%)是前5种常见变异，而在s-AML中，TET2(53.1%)、TP53(32.8%)、GATA2(32.8%)、ASXL1(322.8%)和FLT3(23.4%)是5种最常见变异。在低危组，CEBPA、TET2、NPM1、GATA2和FLT3基因突变最为普遍，在中危组为TET2、FLT3、NPM1、GATA2和DNMT3A，而在高危组为TET2、ASXL1、FLT3、GATA2和TP53。ASXL1、DNMT3A、NPM1、SF3B1、SRSF2和TET2突变在老年(≥55岁)患者中发生率较高，而WT1和KIT突变在年轻(<55岁)患者中更为常见。BCOR、BCORL1、ZRSR2、ASXL1和SRSF2在男性中表现出较高的突变频率，而女性中为JAK2（图1B）。

基因功能方面，老年和男性患者中参与表观遗传调控的基因(p<0.001，p=0.0014)和RNA剪接因子(p<0.001；P<0.001)的突变率较高，老年患者的转录因子基因突变频率较高(p<0.001，图1C)。

在dn-AML中，NPM1、FLT3和DNMT3A之间存在显著的共突变(p<0.001)。GATA2与ASXL1、TET2、KRAS和MPL有很强的相关性(p<0.001)。CEBPA常与GATA2共突变(p=0.0067)，而ASXL1、RUNX1和SRSF2之间存在强相关性(p<0.01)。然而NPM1的突变高度专属于RUNX1、KIT和U2AF1突变，DNMT3A突变高度专属于WT1突变（图1D）。

在s-AML中，SF3B1和SRSF2共突变显著(p<0.001)。KMT2A、CALR和KIT之间存在显著共突变(p<0.001)。CSF3R与SETBP1强相关性(p<0.001)。然而RUNX1突变与TET2突变互斥，而TP53的突变与U2AF1突变互斥(图1E)。

dn-AML患者WBC计数和骨髓原始细胞比例明显高于s-AML患者(p=0.015, p<0.001)。对比分析发现，dn-AML患者中NPM1和KIT的发生率较高，ASXL1、NRAS、PPMID、SRSF2、TP53和U2AF1突变在s-AML患者中更为常见，而PPM1D与治疗相关AML (t-AML)的关联更为频繁。具体到s-AML起源方面：BOR、PHF6、SETBP1、SF3B1、STAG2和ZRSR2突变仅发生在MDS引起的s-AML中，而JAK2和MPL突变仅在MPN/CMML继发的s-AML中检测到，而CBL突变、KIT突变和NF1突变仅在t-AML中发现。

dn-AML中进行预后分析，多因素分析显示，≥55岁、2~3种血细胞减少、白细胞增多、FLT3突变、TP53突变和U2AF1突变是OS降低的预后因素；治疗方式(化疗、HMA/靶向治疗、HMA/靶向治疗+化疗预测更好的OS。s-AML患者的多因素分析显示，≥55岁、白细胞增多、ASXL1突变、PPM1D突变、TP53突变、U2AF1突变均显著降低OS，而各种治疗方式(支持治疗vs化疗/HMA/靶向治疗)预测更好的OS。总的来说，高龄和白细胞增多同时为两种AML的不良预后因素，但与dn-AML患者相比，s-AML患者表现出更多的单基因不良预后因素(s-AML中为ASXL1、PPM1D、TP53和U2AF1，而dn-AML中为FLT3、TP53和U2AF1)。

年龄和性别相关的基因突变提示表观遗传学改变可能是AML发病的关键。s-AML的预后较dn-AML差，可能是由于s-AML患者年龄较大、不良预后的基因突变较多。

总结

该研究提供了中国西南地区dn-AML和s-AML基因组谱的详细分析，证实这些遗传变异的预后相关性和价值，为进一步研究基因在AML克隆进化中的作用奠定基础，观察到的差异也可能促使进一步研究AML相关突变的地理和种族差异，最终有助于改进诊断和治疗策略。未来的研究需要利用NGS对基因突变变化进行动态监测，进一步阐明AML细胞克隆进化过程以及NGS在治疗过程中的价值。

参考文献

Dou X, Dan C, Zhang D, et al.Genomic mutation patterns and prognostic value in de novo and secondary acute myeloid leukemia: A multicenter study from China. Int J Cancer. 2024;1‐12. doi:10.1002/ijc.35125