编者按

近期，已有多项研究显示在HBV DNA水平较高、ALT正常的HBeAg阳性慢乙肝患者（既往认为是免疫耐受期的患者）中，存在较高的疾病进展风险。

在EASL2023摘要中，南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队也曾发表研究，表明在ALT正常、病毒载量较高（HBV DNA ≥ 6 log₁₀ IU/mL）的HBeAg阳性慢乙肝患者中，较低的HBV DNA水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）与更严重的肝纤维化相关，尤其是≥ 30岁的患者中。近期，该研究正式发表在Virology Journal杂志上，肝霖君带大家详解相关研究结果。

研究方法

该多中心回顾性研究共纳入622例ALT正常（小于正常值上限[ULN]）、HBV DNA水平较高（HBV DNA ≥ 6 log₁₀ IU/mL）的HBeAg阳性慢乙肝患者。ALT ULN为男性35 U/L，女性25 U/L。采用APRI、FIB-4、瞬时弹性成像来识别显著肝纤维化和肝硬化；部分患者行肝活检，并采用Scheuer评分系统确定肝纤维化分期（S）。显著肝纤维化的定义：APRI ≥ 1.5；或FIB-4 ≥ 3.25；或肝脏硬度值（LSM）≥ 8 kPa；或肝组织学≥ S2。肝硬化的定义：APRI ≥ 2.0；或FIB-4 ≥ 6.5；或LSM值 ≥ 11 kPa；或肝纤维化4期。

根据HBV DNA水平将患者分为3组：

• HBV DNA低水平（6 log₁₀ IU/mL ≤ HBV DNA < 7 log₁₀ IU/mL）；

• HBV DNA中水平（7 log₁₀ IU/mL ≤ HBV DNA < 8 log₁₀ IU/mL）；

• HBV DNA高水平（HBV DNA ≥ 8 log₁₀ IU/mL）。

不同HBV DNA水平患者的临床特征

总人群的中位年龄为33.0岁，男性占57.9%。其中HBV DNA低、中、高水平的患者比例分别为18.8%、52.1%和29.1%。与HBV DNA中、高水平的患者相比，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的年龄、男性占比、AST、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（Tbil）水平均显著更高（P 均< 0.05）；而血小板计数（PLT）、白蛋白（ALB）以及HBsAg水平均显著更低（P 均< 0.05）。

不同HBV DNA水平患者的临床特征比较

研究结果

一 HBV DNA水平与肝纤维化和肝硬化的相关性分析

1. 病毒载量较高的慢乙肝患者中，HBV DNA低水平患者的显著肝纤维化和肝硬化风险更高 

在病毒载量较高（HBV DNA ≥ 10⁶ IU/mL）的HBeAg阳性慢乙肝患者中，与HBV DNA中（7 - 8 log₁₀ IU/mL）、高（≥ 8 log₁₀ IU/mL）水平的患者相比，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的肝纤维化指标，如APRI（P < 0.001）、FIB-4（P < 0.001）和LSM值（P = 0.086）均更高。

不同HBV DNA水平患者的肝纤维化程度比较

与HBV DNA中、高水平患者相比，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者中存在显著纤维化（24.8% vs. 9.9% vs. 3.3%, P < 0.001）和肝硬化（7.7% vs. 2.5% vs. 1.1%, P = 0.004）的患者比例显著更高（图A-B）。在接受肝活检（n = 66）的患者中，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的显著肝纤维化（72.7% vs. 34.1% vs. 14.3%, P = 0.009）和肝硬化（18.2% vs. 2.4% vs. 0%, P = 0.009）比例仍显著更高。

总人群中，不同HBV DNA水平与显著纤维化（A）和肝硬化（B）的比例

2. 病毒载量较高的慢乙肝患者中，HBV DNA低、中水平是患者显著肝纤维化的独立危险因素

多因素Logistic回归分析显示，HBV DNA低水平（OR 4.968, 95%CI 1.706 - 14.473, P = 0.003）和中等水平（OR 3.095, 95%CI 1.165 - 8.222, P = 0.023）是显著肝纤维化的独立危险因素。

与患者显著肝纤维化相关的临床因素分析

二 年龄对不同HBV DNA水平患者肝纤维化和肝硬化的影响

1. ≥ 30岁的患者中，HBV DNA低水平患者的显著肝纤维化和肝硬化比例更高 

将患者按年龄< 30岁和≥ 30岁分层。在年龄< 30岁的患者中，HBV DNA低、中、高水平患者的APRI、FIB-4、LSM值以及显著肝纤维化和肝硬化比例相似（P 均> 0.05）。

在年龄≥ 30岁的患者中，与HBV DNA中、高水平的患者相比，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的APRI、FIB-4和LSM均显著更高（P 均< 0.05 ）；且在HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者中存在显著肝纤维化（26.0% vs. 11.1% vs. 2.3%, P < 0.001）和肝硬化（9.0% vs. 3.0% vs. 0.8%, P = 0.003）的患者比例均显著更高。

在≥30岁的患者中，不同HBV DNA水平与显著纤维化（E）和肝硬化（F）的比例

2. ≥ 30岁的患者中，HBV DNA低、中水平是显著肝纤维化的独立危险因素

多因素Logistic回归分析表明，在年龄< 30岁亚组中，HBV DNA水平与患者的显著肝纤维化无关。但在≥ 30岁亚组中，HBV DNA低水平（OR 8.618, 95% CI 1.836 - 40.458, P = 0.006）和中等水平（OR 6.487, 95% CI 1.489 - 28.255, P = 0.013）是显著肝纤维化的独立危险因素。

≥ 30岁患者存在显著肝纤维化的相关临床因素分析

肝霖君有话说

这项多中心研究分析显示，在ALT正常且病毒载量较高（HBV DNA ≥ 6 log₁₀ IU/mL）的HBeAg阳性慢乙肝患者中，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的显著肝纤维化比例更高，较低的HBV DNA水平是显著肝纤维化的独立危险因素，尤其是在≥ 30岁的患者中。

本研究中HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者的ALT、AST、ALP、GGT和Tbil水平均显著更高，提示在这类病毒载量较高的HBeAg阳性慢乙肝患者中，HBV DNA低水平（6 - 7 log₁₀ IU/mL）患者可能存在激活的抗HBV免疫应答，可能不属于“真正的免疫耐受期”，更可能是ALT正常的免疫活动期，或者是从免疫耐受期转为免疫活动期的转变阶段，根据新版指南应称为“HBeAg阳性感染的不确定期”。近期EASL204摘要中发布的一项研究结果也印证了该假设，这项加拿大的研究显示，这类“免疫耐受期”患者（同本研究一样，患者的HBV DNA ≥ 6 log₁₀ IU/mL）在5年和10年间转变为免疫活动期的比例分别高达38%和61%。

因此也提醒我们注意准确判断“真正免疫耐受期”的血清HBV DNA阈值。此前庄辉院士、窦晓光、陈恩强教授等一致认为，判断免疫耐受期的HBV DNA阈值或许应越高越好。

此外，根据年龄分层分析，在≥ 30岁人群中HBV DNA低、中水平与显著肝纤维化呈正相关，根据新版指南也建议这类患者及时接受抗病毒治疗，改善远期结局。

参考文献：  

Wang J, Zhu L, Zhang Z, et al. Lower HBV DNA level is associated with more severe liver fibrosis in HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal alanine transaminase[J]. Virol J. 2024, 21(1): 127.