研究背景：

肺动脉高压 (PH) 是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 中的一种重要表型，表现为肺动脉压力升高，最终导致右心衰竭。然而，PH-HFpEF 的管理一直是临床上的一大挑战，因为涉及 PH-HFpEF 调节的机制尚未完全明确。这一现象的复杂性使得寻找有效的治疗策略变得困难，因此亟需进一步的研究来揭示其潜在的病理机制并发现新的治疗靶点。

研究方法：

为了探讨 PH-HFpEF 的潜在机制，研究采用了一种基于质谱的比较血浆蛋白质组学方法。这种方法被认为是一种敏感且全面的假设生成发现技术，可以对患者和对照组的蛋白质谱进行详细分析。研究选取了 PH-HFpEF 患者和健康对照组，通过质谱分析来鉴定差异表达的蛋白质。接着，研究通过体外细胞培养、体内动物模型以及独立的人类样本队列，对其中一种鉴定出的蛋白质进行验证和功能研究。

研究结果：

通过血浆蛋白质组学分析，研究在 PH-HFpEF 患者中鉴定出一种名为 B2M (β2-微球蛋白) 的蛋白质，其在这些患者中的丰度水平显著升高。进一步的研究发现，在骨骼肌 SIRT3 (sirtuin-3) 缺乏或高脂饮食诱导的 PH-HFpEF 小鼠模型中，B2M 的循环和骨骼肌水平也同样显著增加。这表明，B2M 的表达与 PH-HFpEF 的发生发展可能有密切关系。

图1. 肺动脉高压 (PH) - 射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者血浆蛋白质丰度谱的变化。

在对 PH-HFpEF 患者的验证队列中，研究通过血浆和肌肉活检发现，B2M 水平的增加与疾病的严重程度正相关，特别是在静息时的肺毛细血管楔压和右心房压方面。这一发现提示 B2M 的表达水平可以作为反映 PH-HFpEF 严重程度的一个潜在生物标志物。

图2. 肺动脉高压 (PH) - 射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者的循环B2M (β2-微球蛋白) 水平升高。

图3. 骨骼肌 SIRT3 (沉默信息调节因子3) 缺乏或高脂饮食 (HFD) 诱导的肺动脉高压 (PH) - 射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 小鼠的骨骼肌 B2M (β2-微球蛋白) 水平增加。

图4. 肺动脉高压 (PH) - 射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者的肌肉中B2M (β2-微球蛋白) 的表达水平增加。

功能研究进一步揭示了 B2M 在 PH-HFpEF 中的作用。研究发现，外源性 B2M 的给药可以促进肺动脉血管内皮细胞的迁移和增殖，同时增加了肺动脉血管平滑肌细胞中 PCNA (增殖细胞核抗原) 的表达和细胞增殖。

图5. 使用B2M (β2-微球蛋白) 处理可诱导肺动脉血管内皮细胞 (PAVEC) 迁移/增殖，并促进肺动脉血管平滑肌细胞 (PAVSMC) 的增殖。

图6. B2M (β2-微球蛋白) 整体敲除 (KO) 小鼠对代谢综合征相关的肺动脉高压 (PH) - 射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 具有保护作用。

此外，在高脂饮食诱导的 PH-HFpEF 小鼠模型中，B2m 基因的敲除显著改善了葡萄糖不耐受，减少了肺血管重塑，降低了肺动脉高压，并减轻了右心室肥大。这些结果表明，B2M 不仅是 PH-HFpEF 的一个标志物，更可能在其病理机制中起到关键作用。

研究结论：

研究表明，PH-HFpEF 患者表现出较高的循环和骨骼肌 B2M 表达水平，其幅度与疾病严重程度相关。B2M 的增加与肺毛细血管楔压和右心房压等指标的升高密切相关，提示其在 PH-HFpEF 中可能具有重要的病理生理意义。通过体外和体内研究，揭示了 B2M 在肺血管增殖性重塑和 PH-HFpEF 调节中的致病作用。这些发现不仅拓展了人们对 PH-HFpEF 病理机制的理解，也为未来开发针对 PH-HFpEF 的新型治疗策略提供了重要依据。总之，B2M 有望成为管理 PH-HFpEF 的一个有前景的治疗靶点，其临床应用潜力值得进一步探索和验证。

未来的研究应继续深入探讨 B2M 在 PH-HFpEF 中的具体机制，并评估其作为治疗靶点的实际效果和安全性。同时，还需探索是否存在其他潜在的调节因子，以便全面理解 PH-HFpEF 的病理生理过程，从而为患者提供更加有效的治疗方案。

参考文献：

Jheng JR, DesJardin JT, Chen YY, Huot JR, Bai Y, Cook T, Hibbard LM, Rupp JM, Fisher A, Zhang Y, Duarte JD, Desai AA, Machado RF, Simon MA, Lai YC. Plasma Proteomics Identifies B2M as a Regulator of Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 May 30. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.320270. Epub ahead of print. PMID: 38813697.