人类表皮生长因子受体 2（HER-2）是胃癌的重要靶点之一，我国胃癌患者 HER-2 阳性率为 12%～13%[1,2]。2010 年，ToGA 研究首次证实抗 HER-2 治疗联合化疗可显著改善 HER-2 阳性晚期胃癌患者的预后，但是此后十年间该领域研究进展缓慢。随着免疫时代的到来，KEYNOTE-811 研究证实，在抗 HER-2 治疗联合化疗基础上加上免疫治疗可以进一步提高客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。基于该研究结果，中国药品监督管理局（NMPA）于 2024 年 6 月 25 日批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥1）的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。

2024年9月13-17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那召开。会议期间，III期临床研究KEYNOTE-811公布了终期分析总生存期（OS）数据。该研究旨在评估默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟尿嘧啶类和铂类化疗，用于治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。研究结果同步发表在NEJM上。

今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）以通讯形式在线发表KEYNOTE-811总生存期的最终分析结果。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤教授、解放军总医院第五医学中心徐建明教授、北京肿瘤医院沈琳教授、中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授、河南省肿瘤医院罗素霞教授以及新疆医科大学附属肿瘤医院唐勇教授为本文共同作者。

KEYNOTE-811是一项国际双盲、随机、安慰剂对照的3期试验，旨在评估在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用帕博利珠单抗一线治疗能否提高不可切除、转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效（ClinicalTrials.gov注册号NCT03615326）。此前的期中分析显示，在PD-L1综合阳性评分≥1的患者中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗相比安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，显著改善了无进展生存期、客观缓解率率和缓解持续时间。这些结果支持将帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为PD-L1综合阳性评分≥1的HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗方案。（PD-L1综合阳性评分是指PD-L1染色细胞[包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞]的数量除以存活肿瘤细胞的总数，再乘以100。）我们报告了总生存期的最终分析结果。

350名参与者接受了帕博利珠单抗治疗，348名参与者接受了安慰剂治疗。截至数据截止日（2024年3月20日），中位随访时间为50.2个月（范围31.1个月~64.4个月），两组患者的基线特征非常均衡。在最终分析中，帕博利珠单抗组在HER2阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌意向治疗（ITT）人群中，显示出统计学差异和具有临床意义的OS改善。与单独曲妥珠单抗联合化疗相比，降低了20%（HR=0.80 95%CI 0.67-0.94）的死亡风险，P=0.0040（小于预定边界的0.0201）。帕博利珠单抗组中位OS为20.0个月（95%CI 17.8-22.1个月），曲妥珠单抗联合化疗组中位OS为16.8个月（14.9-18.7个月）（图1）。

图1. 总生存期的Kaplan–Meier估计值。

图中显示的是所有参与者（图A）以及在最终分析时肿瘤程序性死亡配体1 (PD-L1) 综合阳性评分≥1参与者（图B）的生存期估计值。

该研究中85%的患者PD-L1 CPS≥1。在该类人群中，与曲妥珠单抗联合化疗组相比，帕博利珠单抗组同样显示出具有临床意义的OS改善，疾病进展或死亡风险降低了21%（HR=0.79 95%CI 0.66-0.95）。帕博利珠单抗组中位OS为20.1个月（95%CI 17.9-22.9个月），曲妥珠单抗联合化疗组中位OS为15.7个月（95%CI 13.5-18.5个月）（图2）。

图2：KEYNOTE-811研究PD-L1≥1亚组终期分析数据

PD-L1综合阳性评分＜1的参与者数量较少，且观察到的事件有限，这使得在这一亚组中精确评估疗效的挑战增大。PD-L1综合阳性评分≥10以及＜10亚组患者的总生存期获益与总体人群一致。无进展生存期获益与先前分析相似——在所有参与者中，疾病进展或死亡的风险比为0.73（95% CI，0.61~0.87），在PD-L1综合阳性评分≥1的参与者中，风险比为0.72（95% CI，0.60~0.87）。总体缓解率与之前的分析结果一致。帕博利珠单抗组59%的患者和安慰剂组51%的患者发生了3~5级不良事件，未发现新的安全性问题。

本研究表明，在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用帕博利珠单抗作为一线治疗，相较于单用曲妥珠单抗和化疗，显著改善了不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的总生存期。

KEYNOTE-811研究中国主要研究者、解放军总医院第一医学中心徐建明教授在此前接受媒体采访中表示：“自ToGA研究之后，相当长的一段时间内，针对HER2阳性胃癌治疗的研究一直没有取得更好的进展，KEYNOTE-811研究的成功，对于晚期胃癌患者是非常鼓舞人心、划时代的治疗策略。”

原始出处：

Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer， https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2408121