CAR-T后T细胞肿瘤

CAR-T细胞疗法显著改善了多种血液恶性肿瘤的预后，近期关于继发性T细胞恶性肿瘤成为关注的焦点，但多数研究显示整体风险极低，CAR-T治疗后需要密切监测。

Ciltacabtagene autoeucel（cilta-cel）是一种FDA批准的BCMA CAR-T细胞疗法，通过慢病毒转导产生，3期随机CARTITUDE-4研究证实了cilta-cel与标准治疗相比可显著提高无进展生存期。

新英格兰医学杂志2月13日报道了两例接受cilta-cel治疗后出现的外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS），带有CAR转基因整合和表达的恶性单克隆T细胞淋巴增生，作者将其称为CAR转基因T细胞淋巴增殖性肿瘤（CAR transgenic T-cell lymphoproliferative neoplasm，CTTLN）。

患者1

51岁男性，2019年12月被诊断为多发性骨髓瘤，具有高危细胞遗传学特征（del[17p]和gain[1q]）。2021年11月加入CARTITUDE-4研究，接受cilta-cel治疗。治疗后，患者在血液中的CAR+ T细胞计数在第14天达到峰值（77个/立方毫米），随后在第92天降至3个/立方毫米。患者在治疗后2年内保持严格意义的完全缓解（sCR）和微小残留病（MRD）阴性状态。

但在治疗后5个月，患者出现快速生长的红斑性鼻面部斑块，活检显示为PTCL-NOS，且CAR转基因表达和整合阳性。基因分析显示，患者的T细胞受体β链（TCRβ）序列中存在TET2基因的错义变异（H1416R），且在治疗前样本中也检测到该变异。患者接受了多种治疗，包括化疗、异基因造血干细胞移植等，最终在2024年4月停止治疗，目前无临床或影像学疾病证据。

患者2

54岁女性，2019年11月诊断为IgG kappa型多发性骨髓瘤，具有高危细胞遗传学特征（t[4;14]和gain[1q]）。2021年10月加入CARTITUDE-4研究，接受cilta-cel治疗。治疗后，患者在第21天血液中的CAR+ T细胞计数为29个/立方毫米，第42天为8个/立方毫米。患者在治疗后2年内保持sCR和MRD阴性状态。

但在治疗后16个月，患者出现面部、躯干和乳房的皮肤肿块，最终诊断为PTCL-NOS，且CAR转基因表达和整合阳性。基因分析显示，患者的T细胞中存在TET2基因的错义变异（Y1902H），且在治疗前的样本中也检测到该变异。患者接受了化疗和异基因造血干细胞移植，目前处于完全代谢缓解状态。

总结

两例患者在接受cilta-cel治疗后出现CAR转基因T细胞淋巴增殖性肿瘤（CAR transgenic T-cell lymphoproliferative neoplasm，CTTLN），这是一种罕见但具有临床侵袭性的疾病。两病例的共同特征包括皮肤受累、TET2基因的预测失功能变异，以及在治疗前就可检测到的低水平TET2突变克隆性造血。两例患者在CAR-T细胞治疗前均有病毒感染史，且接受过与第二原发恶性肿瘤风险增加相关的治疗。研究未能明确CAR转座插入突变是否对T细胞淋巴瘤的发展有直接贡献。

此外，2月5日另一篇报道中，一例患者接受cilta-cel治疗后，CAR被插入到抑癌基因TP53中，引起CAR阳性T细胞淋巴瘤【2】。

CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤的效果显著，获益远大于风险，但也应保持对继发T细胞淋巴瘤的警惕性，并建议对所有接受CAR-T细胞治疗的患者进行第二肿瘤的终身监测。

参考文献

1.Harrison SJ, et al. CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma.N Engl J Med . 2025 Feb 13;392(7):677-685. doi: 10.1056/NEJMoa2309728.

2.Perica, Karlo et al. “CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53.” The New England journal of medicine vol. 392,6 (2025): 577-583. doi:10.1056/NEJMoa2411507.