研究背景：晚期 BRAFV600/NRASQ61 野生型黑色素瘤患者经免疫检查点抑制剂（ICI）治疗进展后预后差，MEK 抑制在该人群有一定活性，但皮肤毒性限制治疗，联合 BRAF 和 MEK 抑制剂可降低皮肤毒性。

研究方法：在比利时布鲁塞尔大学医院开展 II 期临床试验（NCT04059224），招募成年晚期 BRAFV600 和 NRASQ61R/K/L 野生型黑色素瘤患者，这些患者经 PD-1 和 / 或 CTLA-4 ICI 治疗后疾病进展或不适合该治疗。患者先接受曲美替尼 2mg 口服，每日 1 次；出现 2 级及以上皮肤毒性时加用低剂量达拉非尼（50mg 口服，每日 2 次），剂量可根据毒性控制情况增加。2019 年 6 月试验修改为初始联合用药。  

研究结果：2019 年 1 月至 2022 年 9 月，25 例患者筛查，24 例入组，3 例在试验修改前入组（曲美替尼单药治疗，出现皮肤毒性加用低剂量达拉非尼），21 例在修改后入组（初始联合用药）。患者基线特征均衡，多数接受过多种治疗，13 例（54.2%）检测到 MAPK 通路激活的基因改变。修改前 3 例患者接受曲美替尼单药治疗，2 例因皮肤毒性加用低剂量达拉非尼；修改后 21 例初始联合用药，多数因疾病进展停药。联合用药组治疗中断和剂量调整较常见。疗效和安全性：中位随访 50.9 周，cORR 为 29.2%，中位缓解持续时间 16.6 周，疾病控制率在有 MAPK 通路激活改变的患者中为 64.3%。中位 PFS 为 13.3 周，中位 OS 为 54.3 周。所有患者均出现 AE，25.0% 出现严重 AE。低剂量达拉非尼可有效减轻或预防曲美替尼相关皮肤毒性，未发现新的安全信号，但免疫相关毒性有复发情况。

研究结论：曲美替尼联合低剂量达拉非尼在晚期、经 ICI 预处理的 BRAFV600/NRASQ61 野生型黑色素瘤患者中有前景良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性，尤其是存在 MAPK 通路激活改变的患者。但部分患者出现耐药，需更全面的基因检测筛选获益患者（JCO Precis Oncol. 2024 Oct:8:e2300493. doi: 10.1200/PO.23.0049）。