病史介绍

男性，48岁，吸烟史20余年，饮酒史10年，因“右侧胸痛1月，胸闷、气促20天”入院。

 辅助检查

胸部CT平扫+3D：（图1）

右侧胸腔积液、胸膜不规则增厚，局部钙化。右肺体积偏小，多发点状、索条状密度增高影。行电子胸腔镜，胸腔见胸腔较多血性浑浊胸水及较多纤维素样包裹粘连带，壁层胸膜和脏层胸膜黏连，壁层胸膜弥漫性充血，局部壁层胸膜增厚明显，局部见结节样病变。

图1 胸部CT：右侧胸腔积液、胸膜不规则增厚，局部钙化。右肺体积偏小，多发点状、索条状密度增高影。

 组织病理活检

1、大体肉眼观：

破碎灰白灰红组织一小堆，9×6×2mm。

2、镜下观：(图2-图5)

低倍镜下见肿瘤表现弥漫片状、巢状或条索状分布，伴局灶淋巴细胞聚集及片状变性坏死灶。中倍镜下肿瘤细胞排列成片巢状或条索状，间质血管增生明显，未见经典的腺体、乳头或角化结构。高倍镜下肿瘤细胞部分表现为分化较差的上皮样区域，细胞体积较大、胞质较丰富，内含黏液样分泌物核大，异型明显，可见核仁；部分区域表现为低黏附性的梭形或横纹肌样，核深染，异型性明显，胞质嗜酸性，核分裂象多见，可见坏死。

图2 低倍镜下（A）见肿瘤表现弥漫片状、巢状或条索状分布。

图3 中倍镜下（B）肿瘤细胞排列成片巢状或条索状，间质血管增生明显。

图4 高倍镜下肿瘤细胞部分表现为分化较差的上皮样区域（C）

图5 高倍镜下肿瘤细胞部分为低黏附性的梭形或横纹肌样（D）

3、免疫组化：

肿瘤细胞CK(+)，CAM5.2(+)，CK7(+)（图6），E-cad(灶+)（图7），BRG1(-，炎细胞和血管内皮细胞作为内对照呈核阳性)（图8），TTF1 (-)，Napsin-A(-)，P40 (-)，CK5/6(-)， CD34(-)，SALL4(-)，Syn(-)，Calretinin(-)，WT-1(-)，D2-40(-)，BerEP4 (弱+)，CDX-2(-)，Ki-67(约80%+)（图9）。

图6 免疫组化示肿瘤细胞CK7(+)。

图7 免疫组化示肿瘤细胞E-cad(灶+)。

图8 免疫组化示肿瘤细胞BRG1(-，炎细胞和血管内皮细胞作为内对照呈核阳性) 。

图9 免疫组化示肿瘤细胞Ki-67(约80%+)。

 病理诊断

（右侧胸膜）SMARCA4缺失的腺癌。

 讨论

1、概述：

SMARCA4在非小细胞肺癌细胞中的突变于2000年首次报道，随后，少数非小细胞肺癌病例被发现存在SMARCA4表达缺失。第5版WHO胸部肿瘤分类新增SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT），该肿瘤具有未分化的形态和高度的侵袭性。而SMARCA4缺失的非小细胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC）是临床罕见的肺原发高度恶性肿瘤，伴SMARCA4缺失，属于肺非小细胞癌罕见类型范畴，第5版肺部肿瘤WHO分类中未单独列出。虽然SMARCA4-UT与SMARCA4-dNSCLC两者有着相似的分子生物学改变，但非小细胞肺癌属于不同肿瘤类型，这类非小细胞肺癌恶性度高，部分患者对免疫治疗及铂类有较好的化疗反应。

2. 临床病理特征

（1）临床特点

SMARCA4-dNSCLC好发于中老年男性吸烟患者，中位年龄约63岁，常累及肺实质内，肿瘤体积较大，可累及胸壁，常伴有胸膜或脉管侵犯。临床表现主要有：咳嗽、咳痰、痰中见血、胸闷气短等。患者大多临床症状明显而就诊，手术后常常较早发生淋巴结等器官转移。本例患者为中年男性，有吸烟史及饮酒史，以胸痛、胸闷、气促为首发症状，表现为胸膜增厚粘连和胸腔积液。

（2）影像学

SMARCA4-dNSCLC影像学主要为肺内团片状、斑片状边界不清的软组织高密度肿块影，多增强后不均匀强化，多累及胸膜。本例患者影像学表现为胸膜增厚呈结节状。

（3）病理学特征

大体观：

SMARCA4-dNSCLC肿块最大径范围为2-6.5cm，平均最大径约4.2cm；肿物切面多灰黄、质中，局部见出血坏死，部分见胸膜凹陷。

镜下观：

肿瘤排列成片巢状或结节状，瘤细胞为上皮样或合体样，部分区域可见经典的腺癌形态；部分区肿瘤细胞呈实性片状、乳头状，分化较差，低黏附性；上皮细胞体积较大、胞质较丰富或嗜酸性呈横纹肌样、细胞异型性明显，可见核仁及病理性核分裂像；背景中大量淋巴细胞、浆细胞及中心粒细胞等急慢性炎细胞弥漫浸润，伴局灶淋巴细胞聚集及大片变性坏死灶。本例形态学主要以片状和巢状的低分化腺癌及横纹肌母样区域构成。

免疫表型：

SMARCA4-dNSCLC肿瘤细胞常弥漫表达CK、CK7、CAM5.2、HepPar1，BRG1和BRMT均核表达弥漫缺失（内对照为炎细胞和血管内皮细胞呈核弥漫阳性）；E-cad常部分或灶状+，说明肿瘤低粘附，少部分鳞癌病例表达TTF-1、P40、P63，不表达Vim、NapsinA、CD56、SYN、CK20、CDX-2、CD34和SALL4等，INI-1核表达无缺失；Ki-67增殖指数阳性率范围20%-80%。本例弥漫强表达CK、CK7、CAM5.2，BRG1（-），E-cad（灶状+），不表达CD34、SALL4、SOX-2，可鉴别其他肿瘤。

分子遗传学：

SMARCA4-dNSCLC除了检测到SMARCA4基因错义突变；还发现其他的驱动基因突变，如TP53、KRAS、STK11、KEAP1、NF1等。

3. 鉴别诊断

鉴于SMARCA4-dNSCLC的形态学多样，在病理诊断中需与以下肿瘤进行鉴别：

（1）经典型肺腺癌：

SMARCA4缺失性肺腺癌虽以实体型多见，但少部分也可表现为腺样、乳头型、黏液型等，因此在肺腺癌诊断时建议常规做BRG1蛋白检测以防漏诊，必要时行基因检测是否存在SMARCA4缺失。

（2）SMARCA4-DUT：

两者BRG1均弥漫表达缺失，SMARCA4-DUT是一种未分化肿瘤，这类肿瘤在形态学上常表现为肿瘤细胞大而圆，常见横纹肌样细胞、核分裂像及坏死，通常无上皮分化，CK（灶+/-），通常不表达CK7、TTF-1、NapsinA、P40、CgA、CD56、Claudin-4，部分病例中可表达间叶源性标记Vimentin；也可以表达SYN、CK8/18、INSM1和干细胞标记物（CD34、SOX-2和SALL4），INI-1（核+/无缺失），P53蛋白常常过表达；Ki-67增殖指数阳性率可达80%。而SMARCA4-dNSCLC一般表达上皮性标志物（CK、CAM5.2、CK7弥漫强阳性），TTF1和E-cadherin低表达，不表达CD34、S0X2、SALL4。

（3）转移性SMARCA4缺失性肿瘤：

高钙血症型卵巢小细胞癌、子宫肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、膀胱癌和乳腺癌等均可发生SMARCA4缺失，因此应尽可能排除转移后再考虑原发。

（4）可发生于肺的其他肿瘤：

包括神经内分泌肿瘤、生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤，分别可通过免疫组化CgA、CD56、SYN、INSM1、LCA、HMB45、SALL4、AFP、HCG、S100、MyD1、Myogenin等标志物进行鉴别。

4.治疗及预后

SMARCA4-dNSCLC为恶性程度较高，疾病进展过程中发现时常伴随远处转移，预后较差，部分患者可受益于普通的铂类化疗，靶向治疗中PD-1/PD-L1抑制剂、KDM6抑制剂在SMARCA4-dNSCLC中疗效也有待大量数据去验证。

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