摘 要 本文报告2例由SPG7基因突变所致遗传性痉挛性截瘫7型（spastic paraplegia, SPG7）病例。2例患者均为中年男性，表现为成年起病的进行性加重的痉挛性步态、构音障碍及共济失调。此外，家系1先证者合并有二便功能障碍。家系2先证者还伴有癫痫发作，其辅助检查提示小脑轻度萎缩，并伴有部分感觉神经受损和肌肉的神经源性损害。全外显子测序提示二人均由SPG7复合杂合突变所致。目前，本病以对症支持治疗为主。通过对相关文献进行回顾，总结了本病的基因型和表型特点，以期进一步提高对该病的认识，并为临床诊治提供参考。

关键词 

遗传性痉挛性截瘫7型；SPG7；共济失调；小脑萎缩；癫痫

1 临床资料

1.1 家系1 先证者（Ⅱ-2，图1A），男，40岁，因“双下肢僵硬行走困难8年”就诊。患者自32岁起出现进行性走路困难，易摔倒，不能跑步。近两年症状明显加重，上下楼梯需搀扶，偶有饮水呛咳，但无吞咽困难，并伴有大便失禁，偶有小便失禁。患者既往有腰椎间盘突出和副鼻窦炎病史，否认外伤或其他慢性病史，否认类似症状家族史。

图1   SPG7患者家系图、保守性分析及基因突变示意图 A：家系1的家系图列于左上，箭头所示为先证者；Ⅱ-2一代测序图示SPG7基因复合杂合突变（c.808_809delTA和c.2062C>T）；突变的氨基酸保守性分析列于下方。B：家系2的家系图列于左上，箭头所示为先证者；Ⅱ-2一代测序图示SPG7基因复合杂合突变（c.1150_1151insCTAC和c.233T>A）；Ⅲ-1为c.233T>A的杂合携带者；突变的氨基酸保守性分析列于下方。

体格检查：神清，吐词欠流利，双眼水平细微眼震，无肌肉萎缩或疼痛，双下肢肌张力增高，肌力5级，轮替试验差，一字步不能，剪刀步态，四肢深浅感觉对称无异常。双下肢腱反射亢进，双侧Babinski征阳性，踝阵挛阳性（表1）。

辅助检查：头颅磁共振未见异常；肌电图正常，血常规红细胞5.8×10¹²/L[（4.0~5.5）×10¹²/L]，血红蛋白161 g/L（120~160 g/L）；叶酸12.10 nmol/L（11~54 nmol/L）。

基因检查：抽取家系1中的患者Ⅱ-2肘静脉外周血，进行全外显子测序（whole exome sequencing, WES），结果显示SPG7（spastic paraplegia 7）基因存在复合杂合突变：c.808_809delTA（p.Y270fs*18）和c.2062C>T（p.R688W）（图1A），分别来自父亲和母亲。其中c.2062C>T（p.R688W）为已知突变，c.808_809delTA（p.Y270fs*18）为本文新报告的突变。根据美国医学遗传学与基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南^[1]，上述突变均被评为“致病”或“可能致病”。SPG7基因（NM_003119）测序图及突变的氨基酸序列保守性分析见图1A。

1.2 家系2 先证者（Ⅱ-2，图1B），男，50岁，因“进行性双下肢僵硬行走困难3年，3个月内反复意识丧失3次”就诊。患者自47岁起无明显诱因下出现双下肢僵硬，行走不稳，伴有双足底麻木感，并于行走后加重，休息时无明显缓解。2年前出现口齿不清，不影响交流，无饮水呛咳及吞咽困难，无肌肉萎缩及肌肉疼痛。3个月前，在床上休息时突然出现意识丧失，呼之不应，双眼直视，伴有小便失禁，无牙关紧闭，无明显肢体抽搐，持续约30 min意识转清；近2个月内又先后发生2次意识丧失，每次持续2~3 min，此后未再发作，就诊于当地医院诊断为“癫痫”。既往有腰椎间盘突出和双侧上颌窦、筛窦及额窦炎病史，否认外伤传染病史，姐姐（II-1）生前有类似症状，具体死因不明。

体格检查：神清，构音含糊，双眼一过性水平眼震，双下肢肌张力增高，肌力5级，指鼻试验、跟膝胫试验稳准，闭目难立征可疑阳性，剪刀步态，四肢深浅感觉对称无异常，无肌肉萎缩或疼痛。咽反射减弱，双侧膝反射活跃，双侧病理征未引出，踝阵挛阳性。

辅助检查：查颈椎MRI示C3~6椎间盘突出；腰椎MRI示L3~5椎间盘突出；头颅MRI示小脑轻度萎缩。双下肢肌电图：左腓总运动神经及右腓浅感觉神经受损；左胫前肌、右股四头肌神经源性损害（表1）。

基因检查：抽取家系2中的先证者Ⅱ-2肘静脉外周血进行全外显子测序，发现SPG7基因存在复合杂合突变c.1150_1151insCTAC（p.Gly384Alafs*13）以及c.233T>A（p.Leu78*）（图1B）。Ⅱ-2除了具有皮质脊髓束损害的临床特点外，还有反复癫痫发作病史。家族中Ⅱ-1生前也存在相似临床症状，已去世未获得相应组织标本。Ⅲ-1为c.233T>A（p.Leu78*）的携带者（图1B）。SPG7基因（NM_003119）测序图及突变的氨基酸保守序列信息详见图1B。

2 讨论

遗传性痉挛性截瘫（spastic paraplegia，SPG）是一种遗传性皮质脊髓束运动神经系统退行性疾病，表现为下肢的进行性痉挛和无力，已知的基因亚型已超过80种^[2]。其中SPG7亚型，约占AR-HSP（autosomal recessive hereditary spastic paraplegias）患者的5%^[3]。单纯型SPG7表现为双下肢进行性痉挛性瘫痪。复杂型SPG7除具有上述特点外，还伴有视神经受累、皮质和小脑萎缩、肌肉萎缩、智力发育迟缓、构音障碍、周围神经病变等^[4]，部分病例合并癫痫发作、帕金森样症状等^[5]。SPG7在全球人群发病风险为1:100 000~9:100 000^[3]。大多数患者为成年起病（发病年龄11~72岁）^[6]。

SPG7基因位于 16q24.3^[7]，包含有17个外显子^[8]。截止目前，我国既往已报告突变30种。全球已报告的与HSP相关的SPG7基因突变有200余种（总结见图2）^[9-26]，其中点突变124种（61.7%），缺失突变34种（16.9%），剪切突变26种（12.9%），重复突变11种（5.5%），插入突变4种（2.0%），插入缺失1种（1.0%）。最常见的致病性突变是位于11号外显子的c.1529 C>T（p.Ala510Val），并以11、13和15号外显子为热点突变区域^[27]。

图2   SPG7患者家系图、保守性分析及基因突变示意图 SPG7基因共包含17个外显子，全球已报告突变如图所示。橙色：我国已报告突变。红色：本文新发先突变。蓝色：既往报告与本文突变重叠的位点。红色下划线：热点突变。

SPG7以常染色体隐性遗传为主，少数报告称本病可呈常染色体显性遗传^{[7, 21, 28-29]}，但这些报告通常为个案，且多未经可靠家系共分离验证^[2]，因此对于SPG7亚型是否存在常染色体显性遗传方式存在争议^[28]。小脑性共济失调是SPG7的重要临床特点之一^[30]。家系1先证者除具有典型的HSP表现外，还合并有共济失调和二便障碍；家系2先证者除典型HSP表现外，还伴有癫痫发作、周围神经损害、共济失调体征，因此两例均为复杂表型。在西班牙的HSP临床研究中，c.233T>A（p.Leu78*）杂合突变曾被报告可能与SPG7单纯型表型有关；但在意大利的两例相同突变杂合携带者中并无临床症状^[7]。本研究家系2中，先证者的儿子为c.233T>A（p.Leu78*）的杂合携带者，目前亦无临床症状。

SPG7基因在不同组织和不同生长发育阶段的表达水平各异，在人类中枢神经系统的杏仁核、尾状核、丘脑等部位高表达，而在黑质等部位呈低表达^[20]。该基因编码的产物是Paraplegin蛋白^[31]，定位于线粒体内膜，在调控细胞降解错误折叠蛋白和核糖体生成中具有重要作用^[32]。Paraplegin缺陷导致线粒体内ATP合酶和呼吸链复合体合成障碍，致使线粒体功能失调，并引起轴突退行性改变^[33]。

SPG7突变不仅可以导致遗传性痉挛性截瘫，还可导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）、腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）、脊髓小脑共济失调（spinocereballar ataxia，SCA）、髓鞘发育不良性脑白质营养不良（hypomyelinating-leukodystrophy disorders，HLD）和多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）等表型^[34]。此外，SPG7基因突变相关的HSP具有高度临床异质性^[35]，如共济失调、构音障碍、括约肌功能障碍、痉挛和帕金森病等^[11, 36-37]；部分SPG7突变与小脑性共济失调相关^[10]，例如携带至少一个p.Ala510Val突变的患者，更易出现小脑性共济失调，发病年龄更迟^[11]。但目前全球尚无确切的基因型-表型相关性研究证据^[38]。本文报告的两个家系均伴有共济失调表现，这是SPG7相比于其他亚型较为特殊的临床表现之一^[39]。

本文共检出四种SPG7基因突变c.808_809delTA（p.Y270fs*18）、c.2062C>T（p.R688W）、c.1150_1151insCTAC (p.Gly384Alafs*13)以及c.233T>A（p.Leu78*），其中c.808_809delTA（p.Y270fs*18）为新报告突变；c.1150_1151insCTAC和c.2062C>T（p.Arg688Trp）在我国SPG7患者中已被报告^[40]；c.233T>A（p.Leu78*）位于SPG7基因2号外显子，曾于欧洲等地被报告^[7]（图1C）。

临床工作中，对于伴有共济失调的HSP患者，应首先筛查SPG7基因突变。与此同时，还应注意与其他以小脑性共济失调为主要临床表现的疾病相鉴别，例如 SCA和MSA-C等^[41]。本病尚无有效治疗方法，以对症支持和康复训练为主。但已有研究使用基因治疗方法对其他HSP亚型进行干预，并在动物模型上取得了一定进展，可能为未来本病的治疗性研究提供借鉴意义^[42]。

3 点评

SPG7呈常染色体隐性遗传，是AR-HSP的常见类型之一。SPG7基因突变的形式包括移码突变、错义突变和缺失突变等。随着更多病例的表型与基因型特点被报道，对该疾病的认识与研究也在不断深入，其临床症状复杂多样性及发病机制之谜将被解开，同时也将为其他潜在的治疗靶点的研究提供新的视野。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2022.05.013