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靶向胆固醇代谢治疗癌症的概念已经在临床得到了广泛的测试，但其益处并不大，这需要对肿瘤内细胞的胆固醇代谢有一个完整的了解。

2023年5月26日，中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所/中国科学院分子细胞科学卓越中心许琛琦及武汉大学宋保亮共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity”的研究论文，该研究分析了肿瘤微环境中的胆固醇图谱，发现肿瘤内的T细胞胆固醇缺乏，而免疫抑制的骨髓细胞和肿瘤细胞则显示胆固醇丰富。低胆固醇水平抑制T细胞增殖并引起自噬介导的细胞凋亡，特别是对细胞毒性T细胞。

在肿瘤微环境中，氧甾醇介导LXR和SREBP2通路的相互改变，导致T细胞胆固醇缺乏，随后导致异常的代谢和信号通路，驱动T细胞衰竭/功能障碍。嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞中的LXRβ缺失导致对实体瘤的抗肿瘤功能增强。由于T细胞胆固醇代谢和氧化甾醇通常与其他疾病有关，新的机制和胆固醇正常化策略可能在其他地方有潜在的应用。

胆固醇是细胞膜的主要成分，因此是所有哺乳动物细胞所必需的。细胞胆固醇代谢主要受两个关键转录因子SREBP2和LXR调控：SREBP2转录胆固醇生物合成和摄取基因，上调细胞胆固醇水平；LXR转录胆固醇外排和抑制胆固醇摄取基因，下调细胞胆固醇水平。

癌细胞通常通过激活SREBP2信号来上调胆固醇的生物合成和摄取，以获得足够的增殖基础。因此，抑制胆固醇获取可能是抑制癌症进展的一个有希望的途径。基于这一理论，他汀类药物，一种广泛使用的降胆固醇药物家族，抑制胆固醇生物合成中的限速酶，HMG-CoA还原酶(HMGCR)，已被重新用于治疗癌症。

在临床前模型中，他汀类药物可以抑制癌细胞增殖并诱导细胞死亡。此外，他汀类药物可以促进树突状细胞的抗原呈递。因此，人们进行了大量的临床试验来评估他汀类药物对各种类型癌症的抗肿瘤疗效，这些试验大多是与标准治疗联合进行的。尽管在几项小队列研究中显示出令人鼓舞的结果，但他汀类药物在肝癌和胃癌的III期研究中没有显示出临床益处，这表明抑制胆固醇生物合成的策略可能在肿瘤微环境(TME)中具有未知的作用。

文章模式图（图源自Cancer Cell ）

除了癌细胞外，TME还富含各种淋巴细胞和骨髓细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可以识别和杀死癌细胞，而骨髓细胞，最丰富的是肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和中性粒细胞，具有促肿瘤和免疫抑制功能。作为增殖细胞，淋巴细胞在抗原刺激下上调胆固醇的生物合成和摄取，以支持克隆扩增。另一方面，非增殖性骨髓细胞在干扰素刺激下下调胆固醇生物合成，同时上调胆固醇摄取，从而参与炎症程序。因此，淋巴细胞和骨髓细胞的胆固醇代谢程序本质上是不同的，这反映了需要充分了解TME中的胆固醇图谱。

浸润性免疫细胞的胆固醇代谢如何在TME中发生改变仍是一个谜。TAM被认为是积累脂质，但同时参与活跃的胆固醇外排。TIL是否具有异常高或异常低的胆固醇水平以及胆固醇代谢失调如何影响TIL功能也尚不清楚。此外，临床试验的药物对免疫细胞是否有有益或有害的影响需要仔细评估。解决这些基本问题可以为了解癌症和免疫提供重要信息，并可以为代谢干预提供新的策略。

该研究首先对TME的胆固醇图谱进行了表征，发现TILs存在胆固醇缺乏，而免疫抑制性骨髓细胞和肿瘤细胞具有丰富的胆固醇，并消耗了大部分环境胆固醇。与CD4+辅助细胞相比，胆固醇缺失对CD8+ 细胞毒性T细胞增殖和存活的影响更为严重。该研究进一步确定了TME中T细胞胆固醇缺乏的关键调节因子，并揭示了胆固醇缺乏驱动T细胞衰竭和功能障碍的机制。一种新的胆固醇调节策略已经被开发出来，以提高CAR-T细胞治疗实体瘤的性能。

原始出处：

Chengsong Yan， et al. Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity. Cancer Cell，2023.