Castleman 病 (Castleman disease，CD) 又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一组罕见、具有特征性组织病理学特征的异质性淋巴组织增生性疾病，被纳入第一批罕见病目录。特征性淋巴结组织病理学特征包括从透明血管 (HV) 到浆细胞型 (PC) 的一系列变化，涉及萎缩生发中心和过度血管化，涉及增生生发中心和多型浆细胞增多，具有两种特征的混合组。可分为单中心型 Castleman 病 (UCD) 和多中心型 Castleman 病 (MCD)。UCD累及单个肿大淋巴结区域，MCD可累及多个肿大淋巴结区域。排除伴淋巴结肿大的“Castleman样”病理特征和POEMS综合征后，MCD可进一步分为HHV-8（人类疱疹病毒8型）阳性 MCD 和 HHV-8 阴性MCD。根据中国Castleman病协作组(CCDN) 共识（中国Castleman病诊断与治疗专家共识[2021年版]），HHV-8阴性 MCD可进一步分为特发性 MCD (iMCD) 和无症状性MCD (aMCD)。iMCD以全身炎症症状、血细胞减少为特征，有时出现危及生命的器官功能障碍，可用 Castleman 病协作网(CDCN) 共识标准来识别；无症状性MCD(aMCD) 是指一组没有症状和高炎症表现而不符合 CDCN iMCD 诊断标准的患者。

作为一种罕见病，关于其临床和预后特征的报道较少且主要来自病例系列或回顾性研究，但这些研究中患者的入选标准各不相同，因为在 CDCN 2017年制定 iMCD 标准之前不存在诊断标准。此外，尽管 CDCN 就 UCD 和 iMCD 的治疗达成了共识，但用于治疗患者的方法和方案存在广泛异质性，尤其是中国司妥昔单抗（iMCD的推荐一线治疗选择）仍未广泛使用，为了迎接 IL-6 靶向治疗的时代，有必要回顾当前治疗模式和治疗方法趋势的变化。最后，尽管 CDCN 共识治疗指南提出，重型 iMCD 作为因死亡风险增加而需要更强化治疗的患者亚组，但这一概念主要基于专家意见，尚未在大规模分析中进行检验。

为了解决上述知识缺口，北京协和医院李剑教授牵头开展了一项大型、多中心、回顾性研究，纳入来自中国24个省级行政区域40家医院的患者。该研究是首次实施和评价 CDCN CD 诊断标准的同类研究，也是CD领域迄今为止世界上最大的回顾性研究，也是中国描述 IL-6 靶向治疗时代之前中国CD患者治疗模式和预后的最大研究。研究结果发表于《The Lancet Regional Health - Western Pacific》，通讯作者为李剑教授，共同第一作者为张路教授、董玉君教授和彭宏凌教授。

研究结果

该项大型、观察性、回顾性研究纳入40家中国机构2000年至2021年的 CD 患者（根据CDCN标准诊断），这些医院是其所在的省级行政区域的转诊中心，对CD的诊断和治疗较有经验（图1）。除了CDCN诊断标准，在 iMCD-NOS 患者中，如果患者具有高血小板、IgG水平升高和 PC 或混合病理亚型，则将其进一步分类为 iMCD-特发性浆细胞型淋巴结肿大 (iMCD-IPL，iMCD-idiopathic plasmacytic lymphadenopathy)，这是最近公认的独立亚型；不符合上述标准的患者定义为无 IPL 的iMCD-NOS。

患者特征和治疗选择

共入组1634例 CD 患者，包括903例 (55.7%) UCD患者和731例 (44.7%) MCD患者。

UCD 患者 (n=903) 中男性385例 (42.6%)、女性518例 (57.4%)。诊断时的中位年龄为40岁。成人患者 (≥18岁) 占所有 UCD 患者的92.6%。668例患者有症状发作和 UCD 诊断之间的间隔信息，其中177例 (26.5%) 患者的至诊断时间间隔≥12个月，至诊断的最大时间间隔为362个月。受累淋巴结区域包括腹部/腹膜后 (35.7%)、颈部 (25.7%)、纵隔/肺门 (23.1%)、腋窝 (6.4%)、盆腔 (6.1%)、腹股沟 (2.7%)、锁骨下 (0.3%) 淋巴结（图2）。672例患者有病理亚型信息，其中531例(79.0%) 归为 HV-CD，88例患者 (13.1%) 归为PC-CD，53例患者 (7.9%) 归为混合型CD。903例 UCD 患者中，53例 (5.9%) 有副肿瘤天疱疮 (PNP)，35例 (3.9%) 有闭塞性细支气管炎 (BO)和5例 (0.6%)有骨硬化骨病变。162例 (17.9%) 有全身症状伴类似 iMCD 炎症状态的患者归为 UCD 伴 MCD 样炎症状态 (UCD-MIS，MCD-like inflammatory state)。共有682例患者记录了是否接受化疗的信息，其中62例患者 (9.1%) 接受化疗作为其一线治疗的一部分，其中一半以上 (32/62) 为UCD-MIS。

MCD 患者 (n=731) 中有572例患者具有症状发作和 MCD 诊断之间的间隔信息，其中215例 (37.6%) 在初次出现症状后≥12个月确诊，确诊最长时间间隔为353个月。731例 MCD 患者中有HHV-8阳性患者12例 (1.64%)，这12例患者均为 HIV 阴性；其余719例 HHV-8 阴性患者中，男性421例 (58.6%)，女性298例 (41.4%)。诊断时的中位年龄为47岁，成人患者（≥18岁）占96.7%。593例患者有病理亚型信息：184例患者 (31.0%) 为 HV-CD，310例患者 (52.3%) 为 PC-CD，99例患者 (16.7%) 为混合型CD。共有580例患者归为iMCD(80.7%)，139例患者 (19.3%) 被归类为aMCD；在580例 iMCD 患者中，150例患者 (25.9%) 诊断时归为重型 iMCD 患者。根据 CDCN 标准，有41例 iMCD 患者（580例 iMCD 患者中的7.1%）可归为iMCD-TAFRO亚型，539例为 iMCD-NOS；539例 iMCD-NOS 患者中有97例 (18.0%) 患者归为iMCD-IPL。376例 iMCD 患者的一线治疗选择信息可用，近年来观察到有从冲击联合化疗（如 CHOP 或 CHOP 样治疗）转向连续治疗方案（如 TCP [沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松]或 BCD方案和 IL-6 靶向治疗）的趋势（图3）。2010年之前，CHOP或 CHOP 样治疗是 iMCD 的首选治疗，占所有一线治疗的66.7%，但这一比例随着时间的推移而下降，自2020年以来，只有5.2%的患者接受这种联合化疗作为一线治疗。相比之下，基于沙利度胺的连续治疗方法成为 iMCD 的首选（2020年后为34.4%）。

生存分析

共591例 UCD 患者有随访信息，中位随访31.8个月，13例患者 (2.2%) 死亡。最常见的死亡原因是 BO 恶化 (6/13)。UCD的中位生存期未达到，估计3年总生存率为98.0%(图4a)。

580例 iMCD 患者（无IPL的iMCD-NOS、iMCD-IPL和 iMCD-TAFRO）中，455例有随访数据。中位随访29个月，死亡60例 (13.2%)；3个月内死亡14例 (3.1%)，其中大部分 (9/14) 死于疾病进展。iMCD 患者（无 IPL 的 iMCD-NOS 和iMCD-IPL）未达到中位生存期，iMCD-TAFRO患者的中位生存期为64个月；无 IPL 的iMCD-NOS、iMCD-IPL和 iMCD-TAFRO 患者的估计3年总生存率分别为87.2%、98.5%和65.7% (图4b)。不同亚型 iMCD 患者的生存率差异有统计学意义 (图4b)（iMCD-IPL vs 无IPL的iMCD-NOS，HR=0.32，p=0.001；iMCD-IPL vs iMCD-TAFRO，HR=0.03，P<0.001；iMCD-NOS无IPL vs iMCD-TAFRO，HR=0.13，p<0.001）。

539例 iMCD-NOS 患者中418例患者有足够的随访信息。中位随访30个月，47例患者 (11.2%) 死亡。单变量 Cox 回归确定高龄 (HR=1.037；p=0.001)、男性 (HR=2.150；p=0.026)、慢性病史 (HR=2.255；p=0.006)、诊断时为重型iMCD (HR=3.747；p<0.001)、存在浆膜腔积液 (HR=2.628；p=0.001) 和血清 IgG 水平未升高 (HR=0.417；p=0.006) 与死亡相关（表1）。

采用Kaplan—Meier法描绘重型 iMCD-NOS 和非重型iMCD-NOS 患者的生存曲线（对数秩分析，HR=3.75，p<0.001）(图4c)。重型和非重型 iMCD-NOS 患者的估计3年总生存率分别为75.6%和93.8%。鉴于 iMCD-TAFRO 的样本量较小，未对死亡相关结局进行亚组分析。

总结

在这项执行 CDCN 标准的全国、多中心、回顾性研究中，纳入了从2000年至2021年在40家中国机构入组的1634例 CD 患者 (UCD，n=903；MCD，n=731)，以描述 CD 的临床特征、治疗选择和预后因素。在 UCD 中，162例 (17.9%) 患者存在 MCD 样炎症状态。MCD 中有 HHV-8阳性患者12例，HHV-8阴性患者719例，其中包括139例无症状性MCD(aMCD) 和580例iMCD。在580例 iMCD 患者中，41例 (7.1%) 符合 iMCD-TAFRO 标准，其他均为iMCD-NOS。iMCD-NOS进一步分为iMCD-IPL (n=97) 和无 IPL 的iMCD-NOS(n=442)。在具有一线治疗数据的 iMCD 患者中观察到从冲击联合化疗到连续治疗的趋势。生存分析显示各亚型之间存在显著差异，且CDCN标准的重型 iMCD (HR=3.747；P<0.001)的结局更差。

该研究是迄今为止执行CDCN 诊断标准并对其进行评价的最大的回顾性研究，纳入中国各地的患者，反映中国 Castleman 病的现状，包括亚型、治疗选择和生存数据，并提供了多中心数据中 CD 的重要描述性统计量，还注意到中国 CD 患者（尤其是 MCD 患者）的诊断有所延迟，可能是由于该疾病罕见。

本研究首次在大型患者队列中验证了 CDCN 提出的重型 iMCD 概念的合理性，也是第一项证明 iMCD-TAFRO 与 iMCD-NOS 相比结局恶化的大型研究。

参考文献

Lu Zhang, Yu-Jun Dong, Hong-Ling Peng,et al. A national, multicenter, retrospective study of Castleman disease in China implementing CDCN criteria.Lancet Reg Health West Pac . 2023 Mar 24;34:100720. doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100720.