阿尔茨海默病（AD）致病基因突变的鉴定，使人们对AD的病理生物学有了更好的了解。已知家族性阿尔茨海默病（FAD）与参与Aβ产生的APP、PSEN1和PSEN2基因的突变有关；然而，这些基因缺陷只发生在大约10-20%的FAD病例中，更多的基因和引起FAD的新机制在很大程度上仍不清楚。

来自首都医科大学附属宣武医院贾建平教授团队对有FAD血统的家族成员进行外显子测序，发现了基因变异ZDHHC21 p.T209S。然后用CRISPR/Cas9技术产生了一个ZDHHC21T209S/T209S基因敲入小鼠模型。然后用Morris水迷宫来检查空间学习和记忆。使用生化方法和免疫染色评估了FYN酪氨酸激酶和APP的异常棕榈酰化在AD病理学中的参与。使用ELISA、生化方法和免疫染色对Aβ和tau的病理生理学进行了评估。获得突触长期电位的现场记录，以检查突触的可塑性。用电子显微镜和高尔基染色法对突触和树枝的密度进行了量化。

结果提示，在一个汉族家庭中发现了ZDHHC21基因的一个变异（c.999A > T，p.T209S）。原告在55岁时出现了明显的认知障碍（迷你精神状态检查MMSE得分=5，临床痴呆CDR评分=3）。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮层观察到相当多的Aβ沉积。在所有患有AD的家族成员中都发现了新的杂合错义突变（p.T209S），而在未受影响的成员中则没有，这表明了共生关系。ZDHHC21T209S/T209S小鼠表现出认知障碍和突触功能障碍，表明该突变的致病性很强。ZDHHC21 p.T209S突变明显增强了FYN的棕榈酰化，导致NMDAR2B的过度激活，诱发神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致进一步的突触功能障碍和神经元损失。在ZDHHC21T209S/T209S小鼠中，APP的棕榈酰化也有所增加，可能有助于Aβ的产生。棕榈酰转移酶抑制剂逆转了突触功能的损害。

综上，ZDHHC21 p.T209S是中国FAD血统中一个新的、候选的致病基因突变。该研究发现强烈地表明，由ZDHHC21突变介导的蛋白质棕榈酰化异常是AD的一种新的致病机制，值得进一步研究以开发治疗干预措施。

 

参考文献：

Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease. BMC Med 21, 223 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02930-7