Immunity | 中国科学院赖仞团队发现因应激而增加的脂多糖结合蛋白表达抑制单胺合成以促进抑郁症状

时间：2023-03-10 20:51:25   热度：37.1℃   作者：网络

iNature

单胺功能不足被认为与抑郁特征有关，如悲伤、快感缺乏、失眠和认知功能障碍，但导致它的机制尚不清楚。

2023年2月27日，中国科学院动物研究所赖仞团队在Immunity（IF=43）在线发表题为“Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms”的研究论文，该研究表明因应激而增加的脂多糖结合蛋白表达能够抑制单胺合成以促进抑郁症状。该研究发现，急性时相反应蛋白脂多糖结合蛋白(LBP)通过作为多巴胺-β-羟化酶(DBH)和芳香-l-氨基酸-脱羧酶(DDC)的内源性抑制剂来抑制单胺生物合成。LBP的表达在抑郁症个体和小鼠的不同应激挑战中增加。

LBP抗体和LBP抑制小鼠单胺功能不全和抑郁样特征，这种情况随着LBP过表达或给药而恶化。在LBP缺陷小鼠中，应激刺激并没有诱导单胺功能不足和抑郁样症状，这进一步强调了LBP在应激性抑郁中的作用，作者设计的一种阻断LBP-DBH和LBP-DDC相互作用的肽在小鼠中显示出抗抑郁作用。这项研究揭示了LBP在调节单胺生物合成中的重要作用，并表明靶向LBP可能有可能作为一些抑郁症患者的治疗方法。

另外，2022年8月30日，中国科学院昆明动物研究所赖仞团队在Blood （IF=25）在线发表题为“Hypoxia and low temperature up-regulate transferrin to induce hypercoagulability at high altitude”的研究论文，该研究检查了从长期人类居民和暴露于不同高度的短期停留小鼠收集的血浆中血浆凝血因子和转铁蛋白的活性和浓度。该研究发现高海拔地区人和小鼠血浆中凝血酶和FXIIa的活性以及转铁蛋白的浓度显着增加。缺氧 (6% O2) 和低温 (0 °C) 这两个关键的高海拔因素都增强了缺氧诱导因子 (HIF)-1a 的水平，以促进转铁蛋白基因的表达，其增强子区域包含 HIF -1a 结合位点，因此通过增强凝血酶和 FXIIa 诱导高凝状态。重要的是，转铁蛋白干扰可改善缺氧和低温诱导的小鼠模型中的血栓栓塞性疾病和病理损伤。因此，低温和缺氧上调转铁蛋白表达促进高凝状态。总之，该研究数据表明，靶向转铁蛋白-凝血途径是一种新颖的方法，可能是对抗高海拔条件下有害环境因素引起的血栓栓塞事件的有效策略。

重度抑郁症(MDD)是全球致残的主要原因，预计到2030将成为全球疾病负担的主要原因。在美国，重度抑郁症的终生患病率约为16%，是工作效率下降的主要原因。慢性压力与许多高发病率精神疾病的抑郁症状有关，引发去甲肾上腺素能神经元的过度激活，诱发神经元变性。并导致蓝斑(LC)神经元功能障碍。应激引起的中枢去甲肾上腺素能系统失调与抑郁症的发病机制有关。大脑中单胺功能不足被认为与抑郁情绪有关。

事实上，单胺氧化酶(MAOA)抑制剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂被用作抗抑郁药，它们的作用是通过抑制单胺失活来增加大脑突触点的单胺浓度，这表明增加大脑中去甲肾上腺素可能对MDD治疗有效。然而，高达50%的抑郁症患者对目前的一线抗抑郁药物无反应，大约三分之一的患者在连续的药物干预后没有达到缓解。

因此，尽管目前可用的抗抑郁药物对许多抑郁症患者有益，但它们远远不是最佳的。这类药物的另一个主要挑战是起效缓慢。事实上，在临床改善之前，通常需要长期、反复的治疗(超过几周或几个月)，这表明抗抑郁药的药理作用延迟。因此，目前许多旨在通过抑制单胺失活来增加血清素和/或去甲肾上腺素突触可用性的抗抑郁药反应有限，缓解率有限，药理作用缓慢。这表明单胺失活以外的其他病理生理机制与抑郁症中单胺可用性和其他治疗靶点的失调有关。

应激源通过Adra2a/NF-κB信号通路促进LBP表达，抑制NE生物合成（图源自Immunity ）

炎症假说受到越来越多的关注，该假说认为压力触发炎症过程，通过干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经传递和活动(单胺紊乱)最终导致抑郁，这意味着炎症和单胺紊乱之间可能存在相互作用。不同的压力源，如食物的可获得性、捕食者的相互作用、同种竞争、感染、炎症、极端温度、水的可获得性、毒物以及心理和情绪紧张，都可能导致压力。虽然不同的压力刺激会导致情绪恶化和抑郁，但它们是否对单胺可用性有相似的影响或具有相似的调节机制尚不清楚。

为了探究应激诱导的单胺功能不足和情绪恶化的分子机制，作者研究了社会应激、脂多糖(LPS)和炎症因子诱导的炎症应激以及调节激素对单胺途径酶活性的影响。作者的研究结果表明，参与单胺生物合成的两种关键酶(DBH和DDC)的活性在应激下被显着抑制。此外，LBP的上调导致了酶的抑制，表明其在单胺依赖性情绪调节中起着重要作用。