非小细胞肺癌（NSCLC）的基因组驱动因素的鉴定是靶向疗法发展的关键，如激活EGFR（表皮生长因子受体）基因突变体的TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）。然而，癌细胞通常会通过多种途径保护自己免受此类个性化疗法的影响。

这种由治疗所引起的癌症演变会导致单个肿瘤内发生基因组多样性的亚克隆，并导致治疗耐药性的出现。既往研究显示，EGFR T790M继发突变是第一代或第二代TKIs治疗的EGFR突变NSCLC患者中最常见的一种耐药性突变。目前，此类患者的治疗标准为采用第三代EGFR-TKI奥希替尼（osimertinib），其能够不可逆地抑制EGFR激活性（L858R、第19号外显子缺失）和耐药性（T790M）突变的活性，而对于野生型EGFR的活性抑制作用较弱。

在该研究中，研究人员揭示EGFR T790M突变阳性克隆的大小会影响其对奥希替尼的响应。通过对AURA3 III期试验的289例携带T790M突变的晚期NSCLC患者的基线血浆ctDNA样本进行回顾性NGS分析，研究人员评估了T790M亚克隆与奥希替尼治疗和化疗方案中患者较短的无进展生存期（PFS）的相关性。

T790M亚克隆与奥希替尼和化疗的肿瘤反应以及患者的PFS相关

基线ctDNA和纵向ctDNA分析均显示T790M亚克隆肿瘤中富含PIK3CA的改变，这说明体外赋予的奥希替尼耐药性可被PI3K信号通路抑制剂部分的逆转。

总而言之，该研究结果阐明了肿瘤异质性对于晚期NSCLC患者对奥希替尼响应的影响，其或有助于确定这些患者的联合治疗策略。

原始出处：

Vaclova, T., Grazini, U., Ward, L. et al. Clinical impact of subclonal EGFR T790M mutations in advanced-stage EGFR-mutant non-small-cell lung cancers. Nat Commun 12, 1780 (19 March 2021).