脑小血管病（SVD）是脑卒中和痴呆的主要病因。虽然多基因危险因素显得很重要，但大多数病例是散发性的。SVD是由单基因疾病引起的最常见的缺血性卒中类型,最常见的是伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病，它导致了早期的腔隙性中风和痴呆，并且是由导致34个表皮生长因子样重复序列（EGFR）域中一个额外的未配对半胱氨酸残基的独特NOTCH3变体引起的。虽然CADASIL被认为是罕见的，据报道疾病患病率为4/10万，但典型的半胱氨酸改变NOTCH3变异的频率更高，为1/400。这些变异可能导致明显散发性腔隙性卒中的风险，但这些变异的临床意义仍不确定。研究主要是在匿名基因组测序数据库上进行的，目前尚不清楚这种明显的“无症状”变异是否具有临床意义。 为了确定这些变异是否会增加疾病，还需要分析测序数据库中的临床数据。本文使用来自英国生物中心200632名参与者的全外显子序列数据来确定NOTCH3变异的概率，以及它们是否与中风和痴呆症相关。

在2006年至2010年期间，在英国招募了50多万名40-69岁的健康志愿者。约900万人被邀请加入，其中5.5%参与了基线评估。通过问卷调查和体检收集表型数据。10万人的子集也参与了磁共振成像研究，在进行分析时，大约有4万个脑部磁共振成像可用。 提取位于NOTCH3基因中的变体。在19686名有MRI可用的参与者中，比较了不同受试者和对照组的测量结果。神经科医师（SN）对NOTCH3变异和MRI可用的病例（N=47）的MRI扫描（T1加权、T2 FLAIR和敏感性加权成像（SWI））进行检查。每个变异病例与年龄、性别、种族和中风家族史的三个对照组相匹配。对扫描结果进行分析，不考虑受试者的身份。为了比较NOTCH3变异与常见中风变异所赋予的风险，我们使用300多万个常见遗传变异计算了缺血性中风多基因风险评分（PRS）。

在拥有外显子组测序数据的200632名参与者中，443名（450人中约有1名）携带67种不同的半胱氨酸改变NOTCH3变体。校正各种协变量后，NOTCH3变异携带者卒中风险（OR:2.33，p=0.0004）和血管性痴呆风险（OR:5.00，p=0.007）增加，白质高信号量（标准化差异：0.52，p<0.001）和弥散MRI白质超微结构损伤（标准化差异：0.72，p<0.001）增加。对47例携带者和148例对照者的磁共振成像（MRIs）进行视觉分析，发现变异与腔隙（OR:5.97，p<0.001）和脑微出血（OR:4.38，p<0.001）有关。前颞叶（OR:7.65，p<0.001）和外膜（OR:13.32，p<0.001）白质高信号检出率最高。

总之。半胱氨酸变化的NOTCH3变异在普通人群中比CADASIL患病率预期的更为常见，是明显“散发性”卒中和血管性痴呆的危险因素。它们与小血管病变的MRI改变有关，其分布类似于在CADASIL中看到的分布。

Cho BPH, Nannoni S, Harshfield EL, et al NOTCH3 variants are more common than expected in the general population and associated with stroke and vascular dementia: an analysis of 200 000 participants Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 12 March 2021. doi: 10.1136/jnnp-2020-325838