遗传性视网膜疾病(IRD)是一组由300多种单基因突变导致的遗传性眼部疾病，全球发病率为1:1,000。目前只有一种IRD形式是可以治疗的，此外，针对其余IRD的几十种遗传疗法正在评估中，其最终目标是改善视力，并以可接受的治疗干预次数和优化的患者负担来持久地改善视力。

已知的最严重的IRD形式之一是Leber先天性黑矇（LCA），这是一种可以导致患者儿童期失明的疾病。三分之一的LCA患者存在的主要分子病理是由于控制光感受器内段（ISs）和外段（OSs）之间交通的睫状体过渡区蛋白突变所致。最常见的LCA纤毛病是由CEP290（Centrosomal protein 290）的突变引起的。

越来越多的研究表明，在一个广泛的年龄窗口，CEP290-LCA中保留但功能障碍的蜂窝锥体感光受体可以保持足够的后受体连接，从帮助患者接受干预策略，并改善视力。

目前，人们正在探索用反义寡核苷酸（AON）来治疗由CEP290纤毛病引起的Leber先天性黑矇。研究人员通过拼接修饰来纠正一种常见的c.2991+1655A>G（p.Cys998*）CEP290突变，设计了一种17-mer 2′-O-甲基修饰的硫代磷酸酯RNA AON，sepofarsen，来治疗该突变导致的疾病，并进行了临床试验（ClinicalTrials.gov NCT03140969）。一名属于较大队列的患者接受了单次玻璃体内注射sepofarsen的治疗，而后进行了15个月的研究。

单次治疗后15个月内视力改善情况

结果显示，患者的视觉功能和视网膜结构的协调测量在注射后3个月附近达到了一个实质性的疗效高峰。在15个月时，尽管有证据表明从峰值反应减少，但仍有持续的疗效。

疗效动力学可以通过AON驱动的新的CEP290蛋白合成和人蜂窝锥体光感受器中CEP290蛋白自然降解的缓慢速度的平衡来解释。

原始出处：

Artur V. Cideciyan et al. Durable vision improvement after a single treatment with antisense oligonucleotide sepofarsen: a case report. NATURE MEDICINE (2021).