据美国癌症协会称，大约80%的乳腺癌病例是激素受体阳性，这意味着这些癌细胞需要雌激素或孕激素来生长。目前，医生们使用抑制雌激素水平和细胞周期活动的疗法来治疗雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌患者。虽然这些疗法最初通常会缩小肿瘤，但大约90%的转移性患者和50%的第二和第三阶段乳腺癌患者会产生抗药性。

近日，世界知名的癌症研究和治疗中心City of Hope发表在Nature Cancer上的新研究，确定了早期乳腺癌患者的癌细胞如何变化并对激素或联合疗法产生抗性。

研究者对参加FELINE试验的患有ER+乳腺癌的绝经后妇女的乳腺肿瘤细胞的DNA和RNA的演变进行研究。这些患者接受了单独的内分泌治疗（来曲唑）以及与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂治疗（ribociclib）相结合的治疗，这是一种抑制肿瘤细胞生长的治疗。患者在新辅助治疗中接受了靶向治疗，即在手术切除肿瘤之前，以评估反应。对40多名患者的肿瘤活检进行了处理，并分析了内分泌和联合治疗开始前、两周后和六个月后的细胞。

乳腺肿瘤细胞的DNA和RNA的演变

研究人员发现，即使在内分泌和细胞周期（CDK4/6）抑制治疗后仍持续存在的抗性细胞往往将其生长引擎从使用雌激素信号转为使用替代生长因子受体，并重新连接细胞周期通路。例如，耐药细胞通过开启替代信号通路（如生长受体和MAPK信号）绕过被阻断的通路；这种重新布线使癌细胞在雌激素和细胞周期药物抑制剂的作用下继续生长。用适当的疗法针对这些获得性耐药途径，可能有助于医生在未来治疗耐药的ER+早期乳腺癌患者。

亚利桑那大学医学院Suwon Kim博士称，"该结果意义重大，揭示了在单个肿瘤细胞对CDK抑制剂和内分泌治疗产生抗性时，出现了备用的特定途径。为治疗耐药乳腺癌的证据指导下的治疗干预提供了机会"。

了解肿瘤细胞如何迅速改变并重新连接信号通路，以便它们在联合新辅助癌症治疗后能够持续存在，将使科学家能够设计出针对肿瘤抗性的新型治疗方案。

该研究通讯作者Bild教授说："早期ER+和PR+（孕激素受体阳性）乳腺癌通常是可以治愈的，我们需要继续沿着这条研究路线，设计出能够为患者提供持续的积极治疗效果的治疗策略。"我建议在可能的情况下，临床医生继续收集肿瘤活检，这样我们就可以在治疗期间测量癌细胞的反应，以了解病人的肿瘤是如何反应的。此外，我们需要研究RNA的变化，而不仅仅是DNA的修饰，因为这些变化可能更广泛地捕获抗性机制"。

原始出处：

Serial single-cell genomics reveals convergent subclonal evolution of resistance as patients with early-stage breast cancer progress on endocrine plus CDK4/6 therapy. DOI:10.1038/s43018-021-00215-7