2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。她们因这项成就荣获2020年诺贝尔化学奖。

以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术，大大加速了基因治疗的快速发展，为许多原本无药可医的遗传疾病带来了巨大的希望。

2021年6月26日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》NEJM 发表了题为：CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis 的临床实验论文。

诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的 Intellia Therapeutics 和再生元合作开发的治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，在6名患者的临床试验中安全有效。

据悉，这也是首个公布的体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），是一种危及生命的严重罕见遗传疾病，据估计，全球大约有5万名患者，该疾病的特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白在组织中逐渐积累，主要是神经和心脏。

该研究使用的 NTLA-2001 疗法，是一种体内基因编辑治疗，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送载体，将携带靶向致病基因TTR基因的sgRNA和优化的spCas9蛋白的mRNA序列，递送至肝脏。

临床数据显示，在这6名接受治疗的患者中，3名患者接受0.1mg/kg剂量，3例患者接受0.3mg/kg剂量。接受治疗28天后，两种不同剂量的患者血浆种TTR蛋白水平分别平均下降52%和87%。且未观察到严重不良反应。

这是有史以来第一个临床数据，证明可以精确地在体内进行CRISPR基因编辑，通过单次静脉输注CRISPR系统来治疗遗传疾病。

Intellia Therapeutics 的 CEO John Leonard 表示，这项临床试验结果表明，NTLA-2001 可能通过单次注射阻止转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）疾病的发展以及逆转其破坏性并发症。该临床试验还解决了CRISPR向肝脏递送的难题，为其他遗传疾病的治疗打开了大门，他还表示，将迅速推进该疗法，同时扩大现有研发管线。

Intellia 现在的研发管线

体内基因编辑疗法

体外基因编辑疗法

实际上，首个开展体内CRISPR基因治疗的是张锋创立的 Editas Medicine，2020年3月4日，艾尔建和 Editas Medicine 联合宣布：CRISPR疗法AGN-151587（EDIT-101）治疗先天性黑蒙症10型（LCA10）的I/II期临床试验，已完成首例患者给药。

该临床试验使用的是腺相关病毒（AAV）将CRISPR基因编辑系统通过注射递送到眼睛。这是全球首个体内CRISPR基因编辑临床试验，也是全球首例CRISPR基因编辑的在体给药，据悉，该临床试验结果将于今年9月份公布。

而在2020年12月5日，《新英格兰医学期刊》NEJM 发表了 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 联合开发的利用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗β-地中海贫血症和镰状细胞病的临床试验。

证实了体外CRISPR基因编辑技术在治疗这两种遗传疾病上的安全性和有效性。

这项体内CRISPR基因编辑疗法临床试验结果，大大扩展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围，能够直接通过注射在体内进行高效基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径，可以说是开启了医学新时代。

原始出处：

Julian D. Gillmore， et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. NEJM， June 26， 2021. DOI： 10.1056/NEJMoa2107454