重症肌无力是一种自身免疫性疾病，临床上表现为肌肉无力和易疲劳。大约80%的重症肌无力患者都有针对突触后肌肉内板的乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体。有趣的是，这些有AChR抗体的患者在发病时有一个双峰模式，早期高峰在30岁左右，晚期高峰在70岁左右。

早发性（EO）和晚发性（LO）的重症肌无力具有明显的流行病学和病理学特征。大多数EO患者有以生发中心为特征的胸腺增生，而这些特征在LO患者中不常见。此外，胸腺瘤相关的重症肌无力是另一个独特的群体，这些患者几乎都有可检测到的AChR抗体和全身性疾病。这些观察结果背后的机制仍未解决，但不同的免疫学途径已被提出来解释EO和LO形式的重症肌无力之间的差异。

最近的全基因组关联研究（GWAS）发现了一些重症肌无力的遗传风险位点，提供了对潜在疾病机制的一瞥。这些研究表明，不同的遗传风险因素可能有助于EO和LO重症肌无力的发病机制。值得注意的是，主要组织相容性复合体（MHC）位点内的不同遗传变异会导致EO和LO疾病。此外，通过GWAS也发现了MHC以外的几个风险位点；例如，TNIP1基因附近的遗传风险变异与EO疾病有关，而TNFRSF11A基因附近的变异则与LO疾病有关。尽管取得了初步成功，但重症肌无力症的GWAS相对来说力量不足，而且大多数风险变体都属于非编码区。因此，重症肌无力的大部分遗传易感性仍有待阐明。

值得注意的是，通过GWAS确定的每个遗传风险位点都包含许多与疾病相关的合理基因，需要进一步的工作来确定对因果连锁反应有贡献的基因。新出现的证据表明，因果遗传变异很可能通过基因表达的变化而产生功能效应，而且往往是以细胞类型的方式。此外，这些因果变体可能通过染色质循环调节远处基因的表达。

最近牛津大学的 Lahiru Handunnetthi等人，开发了Priority Index，这是一种基因组学方法，将细胞类型特异的功能基因组信息，如基因表达和染色质组织，与GWAS的发现相结合，以确定疾病相关基因。在这项研究中，他们在以前的工作基础上，将Priority Index应用于重症肌无力的GWAS结果，以确定疾病相关基因，并具体探索EO和LO重症肌无力之间的差异。


他们使用一种新的基因组方法，将重症肌无力症的基因组广泛关联研究（GWAS）结果与细胞类型的特定信息（如基因表达模式和启动子-增强子相互作用）相结合，以确定疾病相关的基因。随后，进行了额外的基因组调查，包括对313名健康人的表达定量分析，以提供机制上的见解。

根据GWAS相关的风险变异，他们发现了与早发性肌无力症特别相关的基因，包括TNIP1、ORMDL3、GSDMB和TRAF3。

还发现，toll样受体4信号的调节器仅在早发疾病基因中富集（富集倍数（fold enrichment）=3.85，p=6.4 x 10-3）。相比之下，T细胞调节器CD28和CTLA4只与晚期发病的疾病有关。

在CTLA4基因附近发现了两个因果遗传变异（rs231770和rs231735；后验概率= 0.98和0.91）。随后，我们证明这些因果变异导致CTLA4的低表达（rs231735和rs231770分别为rho=-0.66，p=1.28 x 10-38和rho=-0.52，p=7.01 x 10-22）。

这个研究的现实意义在于：此研究中发现的疾病相关基因是许多学科的独特资源，包括临床医生、科学家和制药业。与早发和晚发重症肌无力相关的不同的免疫学途径对药物再利用的机会和未来药物开发的研究具有重要意义。

原文出处；
Handunnetthi L, Knezevic B, Kasela S, Burnham KL, Milani L, Irani SR, Fang H, Knight JC. Genomic insights into myasthenia gravis identify distinct immunological mechanisms in early and late onset disease. Ann Neurol. 2021 Jul 19. doi: 10.1002/ana.26169. Epub ahead of print. PMID: 34279044.