研究背景

ESC 2021丨The ECLA PHRI COLCOVID Trial

2019冠状病毒病，是由2型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起严重急性呼吸综合症，是一场前所未有的造成医疗、社会和经济浩劫的大流行的呼吸道传染病。虽然预计抗病毒药物将成为主要的治疗方法，但在这些患者中使用免疫调节剂和抗炎药也发挥了很大的作用。秋水仙碱的再利用治疗2019冠状病毒病是基于它的免疫调节、抗炎和抗病毒特性。秋水仙碱在确诊COVID-19的住院患者中可以减轻与COVID-19相关的高炎症反应综合征（细胞因子风暴综合征）。The ECLA PHRI COLCOVID Trial旨在探明秋水仙碱在COVID-19住院患者中的应用益处和风险。

研究设计及结果

ESC 2021丨The ECLA PHRI COLCOVID Trial

纳入标准

● 成年人（年龄≥18岁）

● 疑似感染COVID-19的住院患者

● 有严重急性呼吸道综合症：呼吸困难、影像学表现为典型或不典型肺炎、血氧饱和度≤93%

排除标准

● 有明确的使用秋水仙碱的指征或禁忌症

● SARS-CoV-2的PCR检测为阴性

● 慢性肾脏疾病肌酐清除率<15 ml/min/m2

● 怀孕或哺乳期妇女

主要终点

1.复合终点：对机械通气有新的要求或发生死亡

2.随机化后28天死亡率

图1 队列研究设计

（图1）研究纳入1279名COVID-19住院患者，其中640名患者进入秋水仙碱组，639名患者进入对照组。（表1）在基线特征方面，两组无显着差别。

表1 两组患者的基线特征

（图2）28天复合终点发生率秋水仙碱组为25.0%，对照组为28.8%（HR：0.83 95%CI 0.67-1.02，P=0.08）。

图2 28天复合终点事件风险比

（表2）秋水仙碱组在28天内由呼吸衰竭导致的插管需求或死亡发生情况为143/640，而对照组为173/639 （HR：0.79 95%CI 0.63-0.99），可见秋水仙碱组较为安全，复合终点事件更低。

表2 疗效终点

（表3）在严重不良事件方面，秋水仙碱组有严重腹泻发生率为11.3％（69/608），对照组为4.5％（13/288）。

表3 严重不良事件

（表4）在2020年11月27日至2021年3月4日期间，5610名患者接受秋水仙碱治疗，5730名患者接受常规治疗。1173例（21%）被分配至秋水仙碱治疗的患者和1190例（21%）被分配给常规治疗的患者在28天内死亡率没有显着差别（比率为1.01；95%CI 0.93-1.10，p=0.74）。两组差异无统计学意义。

表4 随访28天死亡率

（表5）该临床试验注册于2020年3月23日开始，于2020年12月22日完成。共有4488名患者参与登记（53.9%的妇女；中位年龄54岁，四分位间距47-61），2235名参与者被随机分配到秋水仙碱组和 2253名参与者分到安慰剂组。主要终点发生在秋水仙碱组2235名患者中有104人（4.7%），安慰剂组2253例患者中有131例（5.8%）（比值比[OR]0.79，95%CI 0.61-1.03，p=0.081）。二者差异无统计学意义。

表5 意向性分析的主要临床终点

研究结论

ESC 2021丨The ECLA PHRI COLCOVID Trial

对于确诊COVID-19的住院患者，秋水仙碱对主要的呼吸事件（呼吸性死亡或通气）是有益处的，但秋水仙碱在统计学层面上并没有显着降低COVID-19住院患者死亡风险和机械通气风险。但是秋水仙碱给予患者应用是安全的，与此同时因该实验尚在进行中，现有的一些结果仍需再次确认，PHRI ACT trial将会提供更多的研究证据。

研究讨论

ESC 2021丨The ECLA PHRI COLCOVID Trial

既有的研究表明细胞因子风暴可引起COVID-19患者严重的临床症状甚至是死亡，获得性免疫反应受损和先天性炎症反应失控可能与2019冠状病毒病引起的细胞因子风暴的发生机制有关。通过免疫调节等疗法早期控制细胞因子风暴，对于提高2019冠状病毒病患者的存活率至关重要。本研究证明了秋水仙碱在COVID-19住院患者中的应用益处和风险。PHRI ACT trial中，随机化28天秋水仙碱组复合终点的事件发生率为25.0%，常规治疗组为28.8%，HR为0.83，秋水仙碱组可降低17%事件发生。但在统计学上二者并无显着差异。同样在随访28天死亡率方面，秋水仙碱组与常规治疗组也无统计学差异。实验观察到的最常见的不良反应事件是胃肠道腹泻。据报告，秋水仙碱组有11.3% 的患者出现腹泻，安慰剂组有4.5% 的患者出现腹泻。但秋水仙碱组出现其他严重不良反应事件的患者人数比安慰剂组少，这可能反映出减轻全身高炎症反应对该疾病的的益处。但由于PCR 检测试剂的短缺使得冠状病毒大流行早期核酸检测受到了限制，因此通过相似症状以及流行病学调查诊断的疑似患有2019冠状病毒病的患者最初在研究中被允许纳入进来。而这些疑似2019冠状病毒病的患者的复合终点事件发生率是明显低于PCR试剂检测确诊的患者。因此该实验具有一定的局限性。总之，在确诊患者中，包括那些没有强制性做PCR诊断检测的患者，秋水仙碱对 COVID-19相关临床事件的影响并没有统计学意义。但在PCR确诊的2019冠状病毒病患者中，秋水仙素导致的死亡或住院复合发生率低于安慰剂组。

专家点评

ESC 2021丨The ECLA PHRI COLCOVID Trial

目前，2019冠状病毒病仍在全球蔓延。虽然2020年12月，欧洲医药管理局（EMA）批准了第一批 Sars-CoV-2疫苗。但寻找有效的2019冠状病毒病治疗策略仍在不断探索发展。目前对 SARS-CoV-2致病机制的研究表明，先天性免疫系统的过度激活是导致2019冠状病毒疾病不良后果的重要因素。因此在治疗方面，主要应该避免由细胞因子风暴引起的严重并发症和器官损伤，以及避免在病毒感染的最严重阶段所产生的严重并发症和器官损伤。秋水仙碱是最古老的抗炎疗法之一，可靶向作用于引发2019冠状病毒病高炎症反应的多种机制。小剂量秋水仙碱可能是治疗和预防2019冠状病毒感染患者细胞因子风暴的比较安全有效药物，特别是作为其他治疗药物的辅助治疗。秋水仙碱这种药物易于管理，患者一般对其耐受性良好，价格低廉，并且具有减少COVID-19患者住院和死亡的风险的趋势。若能通过使用秋水仙碱在门诊对患有COVID-19的患者进行治疗，从而降低2019冠状病毒病的患病率、死亡率，便可减轻对昂贵的医疗资源（一线医护人员、医院病床、呼吸机、生物疗法）的需求，这无论对资源丰富或资源贫乏的地区都非常有利。