虽然肿瘤组织的二代测序 (NGS) 是全基因组分析的最佳方法，但在去雄抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中，获取转移部位进行组织活检是一个挑战。此外，只分析一个区域的肿瘤组织可能无法捕捉到个体内的肿瘤异质性。

细胞游离 DNA (cfDNA) 检测正在成为推动癌症精准治疗的重要工具。cfDNA 只通过抽血即可获得，操作简单，对患者的伤害小，还可反复进行；循环游离肿瘤 DNA (ctDNA) 可捕获肿瘤的实时基因谱，包括其异质性。但关于在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中检出 ctDNA 低频变异的重要性尚未完全明确。

本研究旨在鉴定 CRPC 患者包括 ctDNA 中低频变异在内的基因组谱，并评估检出变异等位基因频率 (VAF) 低于 1% 的变异的临床意义。

这是一项前瞻性的多中心队列研究，招募了适合采用阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的 CRPC 患者。研究人员对受试患者治疗前的 cfDNA 和配对的白细胞 DNA 进行了靶向测序，筛选了 VAF≥0.1% 的 ctDNA 变异；最后研究了应用不同 ctDNA 分数阈值后的无进展生存 (PFS) 和总生存 (OS) 。

使用不同 ctDNA 检测预测时的无进展生存期和总生存期

共招募了 100 位患者（中位随访了10.7 个月）。即使在 ctDNA 分数低于 2% 的样本中，研究人员也检测到了有害的ATM、BRCA2 和 TP53 变异。当 ctDNA 分数阈值定为 0.4% 时，有或没有 ATM 或 BRCA2 缺陷的患者之间的 PFS 和 OS 存在显著差异（风险比[HR] 2.52; 95% CI 1.24-5.11; p=0.009）；有或没有 TP53 缺陷的患者之间的 PFS 和 OS 也存在明显差异（HR 3.74; 95% CI 1.60-8.71; p=0.0014）。但是，当 ctDNA 的分数阈值设为 2% 时，上述差异均消失；此外，约 50% 的样本的 ctDNA 无法定量。

综上，检出 VAF<1% 的低频 ctDNA 变异对于鉴别去势抵抗性前列腺癌患者具有临床信息的基因组改变非常重要。

原始出处：

Kei Mizuno, et al. Clinical impact of detecting low-frequency variants in cell-free DNA on treatment of castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res September 15 2021 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-2328