晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗时EGFR-TKI抑制剂。但是不可避免的是耐药问题。MET扩增是其中EGFR-TKI治疗获得性耐药的机制之一。而对于EGFR-TKI治疗因MET扩增耐药后的最佳治疗策略还不明确。因此，来自湖南省肿瘤医院以及湘雅医院的团队开展了回顾性研究，评估三种治疗手段在该类患者的疗效。相关结果发表在Frontiers in Oncology杂志上。

研究纳入2015年3月和2020年3月期间在医院治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者。所有患者一线或二线接受EGFR-TKI治疗，进展后进行NGS分析，伴有EGFR突变和MET扩增的患者进行最后分析。患者分为三种治疗策略：EGFR-TKI+克唑替尼，克唑替尼单药和化疗。

一共70例患者纳入研究，其中EGFR-TKI+克唑替尼治疗有38例，克唑替尼单药10例和化疗22例。第一代EGFR-TKI进展患者中有57.1% (n = 40)检出MET扩增，第二代EGFR-TKI进展患者中有4.3% (n = 3)，第三代EGFR-TKI进展患者中有37.1% (n = 26)。队列EGFR突变情况为:55.7% (39/70)为EGFR 21外显子L858R突变，40.0% (28/70)为EGFR 19外显子缺失(19del)， 21.4% (15/70) 为EGFR T790M突变伴L858R (n = 5)或19del (n = 10)， 50.0%(35/70)其他EGFR突变。

在接受EGFR-TKI和克唑替尼联合治疗的38例患者中，只有35例患者可疗效评估。其中PR为48.6% (17/35)，SD为34.3% (12/35)，ORR为48.6%，DCR为82.9%。只有17.1%(6/35)的患者没有从EGFR-TKI联合克唑替尼治疗中获益。10例接受克唑替尼单药治疗的患者中，40.0%(4/10)和30.0%(3/10)分别达到PR和SD, 30%(3/10)无临床获益，ORR为40.0%，DCR为70.0%。接受化疗方案的22例患者中，18.2%(4/22)达到PR, 31.8%(7/22)达到SD, 50.0%(11/22)无临床获益，ORR为18.2%，DCR为50.0%。与接受化疗的患者相比，接受EGFR-TKI联合克唑替尼的患者ORR (p = 0.026)和DCR (p = 0.016)明显更好，但与接受克唑替尼单药治疗的患者无统计学差异。

           疗效和预后

接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗的患者中位真实世界PFS（rwPFS）较克唑替尼单药(5.0 vs. 2.3个月;p = 0.007;HR = 0.88, 95% CI (0.42-2.42)，调整的p = 0.036)以及化疗(5.0 vs. 2.9个月;p = 0.038;HR = 0.72, 95% CI (0.32, 2.06)，调整的p = 0.024)明显更长。但是，接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗的患者中位OS较克唑替尼单药(10 vs. 4.1个月; p = 0.058; HR = 0.65, 95% CI (0.48-1.92), 调整的p = 0.17)以及化疗(10.0 vs. 8.5个月; p = 0.095; HR = 0.59, 95% CI (0.35, 1.8), 调整的p = 0.20)有所延长，但是没有统计学差异。而克唑替尼单药和化疗两组的ORR (p =0.22), DCR (p = 0.45), rwPFS (p = 0.30, adjp = 0.96), 和OS (p = 0.21, adjp = 0.66) 都没有统计学差异。

伴有TP53突变患者, 接受EGFR-TKI + 克唑替尼 (n = 17)治疗的中位rwPFS比克唑替尼单药(n = 8) (6.0 vs.2.3个月, p = 0.007, adjp = 0.208)或化疗(n = 16)(6.0 vs 2.9个月,p = 0.016, adjp = 0.048)治疗明显延长。但是，合并TP53突变的患者接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗(n= 17)有延长OS的趋势，但与克唑替尼单药治疗(n=8)(11.5 vs.4.1个月，p=0.077, adjp=0.599)或化疗(n=16)(11.5 vs.8.5个月，p=0.074, adjp=0.162)相比无统计学差异。

                合并TP53突变的预后

伴有EGFR扩增患者,接受EGFR-TKI + 克唑替尼(n = 13)治疗的中位rwPFS比克唑替尼单药延长(5.0 vs 1.2个月,p = 0.017, adjp = 0.046)，中位OS也明显延长(10.0 vs.3.0个月, p = 0.02, adjp = 0.019)。而跟化疗(n = 12)治疗相比较，中位rwPFS (5.0 vs. 2.4 个月, p = 0.06, adjp = 0.094)和中位OS (10.0 vs. 6.0 个月, p = 0.35,adjp = 0.44)均没有统计学差异。

                 合并EGFR扩增的预后

对EGFR- TKI+克唑替尼治疗后潜在的获得性耐药机制包括:EGFR- T790M (n= 2)、EGFR- l718q (n=1)、EGFR- s645c (n=1)、MET-D1228H (n=1)、BRAF- V600E(n=1)、NRAS-Q61H(n=1)、KRAS-amp(n=1)、ERBB2-amp(n=1)、CDK4-amp(n=1)、MYC-amp (n=1)。

最常见的治疗相关毒性是中性粒细胞减少(n = 16, 22.9%)和疲劳(n = 13, 18.6%)。在接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗的38例患者中，1-2级中性粒细胞减少(n= 5)、1-3级转氨酶升高(n=4)、1-2级呕吐(n=4)、1-2级腹泻(n=4)和1-3级皮疹(n=4)是最常见的不良反应。在接受克里唑替尼单药治疗的10例患者中，最常见的不良反应是1 - 2级呕吐(n = 3)和腹泻(n = 2)。在接受化疗方案的22例患者中，1 - 3级中性粒细胞减少(n = 10)和疲劳(n = 8)是最常见的不良反应。6名接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗的患者(15.8%)和3名接受化疗的患者(13.6%)观察到3级或以上治疗相关毒性(p = 0.591)。没有观察到IV级、致命或意外的不良事件。

                  不良反应

综上，该真实世界回顾性研究表表明，EGFR和MET双重抑制可能是EGFR-TKI治疗耐药后的有效治疗方式。

原始出处：

Liu L, Qu J, Heng J, Zhou C, Xiong Y, Yang H, Jiang W, Zeng L, Zhu S, Zhang Y, Tan J, Hu C, Deng P and Yang N (2021) A Large Real-World Study on the Effectiveness of the Combined Inhibition of EGFR and MET in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer After Development of EGFR-TKI Resistance. Front. Oncol. 11:722039. doi: 10.3389/fonc.2021.722039