肺动脉高压 (PAH) 是一种进行性和严重的疾病，估计每百万人口中有15至50人。当未确定致病因素时，PAH 被称为特发性 PAH (iPAH)。然而，它也可以是可遗传的；由药物或毒素诱发；或与其他疾病相关，如结缔组织病、先天性心脏病、门脉高压和 HIV 感染。PH 是由于远端 PA 和小动脉（直径 <500 µm）重塑导致肺血管阻力增加的结果，导致适应性右心室 (RV) 肥大，如果不加以控制，则会导致右心衰竭。 PA 重塑的主要特征是 PA 血管收缩增加、PA 舒张减少以及肺血管细胞增殖和凋亡之间的失衡，有利于细胞增殖和凋亡抵抗。几个家族中离子通道的重塑有助于 PAH 的发病机制。肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 已被描述为表现出各种 Cl电流，包括电压敏感、容量调节、Ca2+ 激活和囊性纤维化跨膜电导调节器 (CFTR) 介导的电流。最近发现 Ca2+ 激活的 Cl通道 同工型 TMEM16A 在来自 iPAH 患者的 PASMC 中上调，有助于 PAH 中 PA 的血管收缩和重塑。从 iPAH 患者分离的 PA 中 CFTR mRNA 水平严重降低，并且 TMEM16A 的药理学抑制可能是减少 PAH 中 PA 重塑的新治疗方法。 CFTR 通道是一种环磷酸腺苷 (cAMP) 依赖性和 ATP 门控 Cl 通道，表达于上皮细胞的顶膜，CFTR 基因突变是导致囊性纤维化 (CF) 的原因。 CFTR不仅在上皮细胞中表达，而且在不同类型的细胞中表达，包括心肌、内皮、气管平滑肌和血管平滑肌细胞。

然而，CFTR 功能障碍在重塑肺血管床中的作用尚未得到研究。 在本研究中，首先检测了 iPAH 患者中 CFTR 的表达。 同时使用由野百合碱或慢性缺氧暴露诱导的完善的 PH 大鼠模型评估了 CFTR 在 PH 发展中的作用。此外，该研究在肺血管水平上使用选择性 CFTR 抑制剂 (CFTRinh172) 分析了大鼠慢性长期体内 CFTR 抑制的后果。 最后，该研究对来自 CF 患者和 F508delCftr 纯合大鼠的 PA 进行了组织学分析。 总体假设是，在 PAH 中 CFTR 的功能丧失有助于 PAH 的发病机制。

研究思路：首先，在特发性 PAH (iPAH) 患者和野百合碱诱导的肺动脉高压 (PH) 大鼠的 PA 中 CFTR 表达降低。此外，在人、猪和大鼠 PA 上使用肌动描记器，研究证明了 CFTR 激活诱导 PA 松弛。来自 iPAH 患者和具有野百合碱或慢性缺氧诱导的 PH 的大鼠的 PA 中，CFTR 介导的 PA 松弛减少。大鼠体内长期 CFTR 抑制显着增加右心室收缩压，这与过度的肺血管细胞原位增殖和血管新生肌化有关。对重度 CF (F508del-CFTR) 患者肺部的病理评估显示严重的 PA 重塑，伴有内膜纤维化和中层肥厚。来自纯合 F508delCftr 大鼠的肺表现出肺血管新生肌化。慢性 CFTR 抑制的野百合碱暴露大鼠的右心室收缩压和舒张末压升高比载体暴露大鼠更显着。

研究结论：PH 人和动物模型中 PA 平滑肌和内皮细胞中 CFTR 的表达显着降低。 CFTR 抑制会增加血管细胞增殖并强烈降低肺动脉的松弛。

文章出处：

Le Ribeuz H. Involvement of CFTR in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2021 May 28:2000653. doi: 10.1183/13993003.00653-2020. Epub ahead of print. PMID: 33926975.