40多个基因突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病机制有关，有些基因突变还与遗传相关的额颞叶痴呆（FTD）有关。ALS的遗传率估计为40%-53%，但只有5%-13%的患者报告ALS家族史为阳性。超氧化物歧化酶1（CuZn-SOD；SOD1）的五个外显子的突变是遗传性ALS（hALS）的更常见原因之一。

自1993年首次报告以来，在诊断为家族性ALS（fALS）的患者中，有8%-23%的患者发现SOD1突变，但在无明显家族史的患者中，也有1%-4%的患者发现SOD1新发突变（表示为散发性或单纯性ALS，sALS）。虽然绝大多数突变是以杂合子形式发现的，但流行的SOD1突变p.Asp91Ala是作为隐性性状遗传的。这些遗传病例可能表现为看似散发的疾病。在未发生SOD1突变的尸检sALS患者的运动神经元和神经胶质细胞中发现仅未折叠SOD1染色阳性的内含物（在血液白细胞DNA中分析），这表明未折叠SOD1蛋白可能在导致ALS中发挥更广泛的作用。

新发突变可以解释一部分sALS患者。虽然体细胞SOD1突变的嵌合体是解释sALS的一个有吸引力的假设，但它从未被证明存在。本文描述了sALS病例中SOD1的四个新发变异。 本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

 新诊断的ALS患者被邀请捐献血液样本，用于ALS病因的基因研究。并将静脉血收集到含有EDTA的真空管中。使用标准程序提取白细胞DNA。对患者样本进行一组基因筛查，在许多情况下，还进行了全外显子组测序或全基因组测序。使用GATK软件调用变体。根据公共基因组变异数据库。SOD1通过对所有5个外显子和30-50个外显子的双向Sanger测序进行研究。通过RP-PCR和片段长度分析排除C9orf72HRE。当红细胞也可用时，对红细胞中的SOD1酶活性进行分析。使用美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）标准评估变体的致病性。

在四例sALS病例中发现SOD1突变后，经过遗传咨询，对这些家庭进行了至少三代的医学系谱研究。特别注意早期ALS或FTD可能误诊的病例。所有四个家庭都提供了信息。在DNA水平上，利用15个高度多态性短串联重复序列（STR）基因座和一个性别识别标记，即釉原蛋白，利用Promega PowerPlex16系统（PPP16）（普罗米加公司，威斯康星州麦迪逊）研究亲子关系和母性。按照制造商的说明进行分析。患者根据既定指南进行诊断，并在专门从事ALS护理的大学诊所至少检查一次。

本报告重点关注四名被发现携带SOD1突变的患者，这些突变可能被确认为新发变异。总计筛选了4000多例ALS病例（德国1400例，韩国1100例，瑞典1600例） 。患者A：由于年龄小，诊断困难，最初筛选了443个基因。显示了一个新的杂合子c.112G>c（p.Gly38Arg）突变，该突变由Sanger测序证实。父母双方都没有这种突变，但父母DNA分析证实他们是患者的亲生父母，父母检查正常。在患者A中未发现其他可能的表型致病性变体。 在德国、西班牙、台湾和台湾的fALS患者中已报告该突变，土耳其和美国以及转基因小鼠模型中的过度表达导致小鼠MND。 在患者a中观察到的MEP刺激的中枢传导时间延迟早在具有SOD1突变的ALS患者中观察到。15所有证据都支持SOD1中的p.Gly38Arg突变可导致ALS 。

DNA分析显示患者B是c.268G>a（p.Ala90Thr）突变，在父母中未发现。在一个具有相似表型的拉美裔美国fALS家族中也报道了类似c.268G>A（p.Ala90Thr）。在该家系中，先证者在26岁开始出现缓慢进展的轻瘫和萎缩，关节和背部疼痛以及双腿间歇性热感觉为非典型特征。患者B未报告此类症状。c.268G>A（p.Ala90Thr）符合ACMG的致病性变体标准，这是基于其在数据库中的对照人群中的缺失、多行电子分析的有害结果、新发突变以及先前在fALS中报告的。

DNA分析显示患者C杂合子c.272A>T p突变、 先证者中存在Asp91Val突变，但其父母或兄弟姐妹中没有。未发现ALS的其他可能致病突变。该突变早在一个2代日本fALS小家族中就有报道。患者D没有NMD或FTD病史。遗传分析显示SOD1中存在杂合子变体c.304G>a（p.Asp102Asn），其父母和八个兄妹中不存在变异基因。同样的变异首先在一名居住在英格兰的巴基斯坦裔sALS患者中报道，随后在巴基斯坦和白俄罗斯的fALS家族中报道。

总之，新发突变是散发性肌萎缩侧索硬化症的一个原因，在胚胎发育过程中，无法确定新发突变的起源。所有ALS患者都应接受基因咨询和基因筛查，有利于早期的诊断和治疗。

Müller K, Oh K, Nordin A, et al De novo mutations in SOD1 are a cause of ALS Journal of Neurology, Neurosurgery & PsychiatryPublished Online First: 13 September 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-327520