数百年来，喜马拉雅地区特产的冬虫夏草一直在中医药中被用于治疗癌症和其他炎症性疾病，其活性成分是3'-脱氧腺苷（3'-dA），又名虫草素，是一种天然核苷类似物。核苷类似物是许多肿瘤学治疗方案的支柱，需要被细胞内酶激活。然而，由于3'-dA在血液中容易被循环酶腺苷脱氨酶（ADA）快速水解、细胞摄取不良以及依赖腺苷激酶（ADK）激活，因此只有极少量的药物被输送到肿瘤中。

近日，牛津大学与生物制药公司NuCana的研究团队合作在著名癌症研究学术期刊 Clinical Cancer Research 上发表了题为：The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial 的研究论文。

为了提高3'-dA的效力并在临床上评估其作为抗癌药物的应用，NuCana公司利用其专利技术ProTide，开发出了一种新型抗癌药物——NUC-7738。NUC-7738源自喜马拉雅地区的冬虫夏草中提取的虫草素，经化学修饰后，可以克服关键的耐药机制并在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物，其效力是虫草素的40倍，毒副作用有限。目前正在进行1期临床试验，患者对 NUC-7738 的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗癌活性迹象，研究团队将开展进一步的2期临床试验。

冬虫夏草生活史

首先，研究团队使用ProTide合成了预激活或单磷酸化的3'-dA--NUC-7738。ProTide是将保护性磷酰胺帽与核苷结合，以便将高浓度的活性药物输送到细胞中。它已被用于生产NUC-3373和NUC-1031等抗癌核苷类似物。在本研究中，他们比较了NUC-7738和母体化合物3'-dA。通过测量大量癌细胞系的平均半抑制浓度（IC50），他们观察到NUC-7738显示出了更强的效力。另外，3'-dA依赖于ADA和ADK，但NUC-7738的效力大部分不受ADA或ADK抑制的影响。

为了鉴定失活后对3'-dA和NUC-7738产生抗性的基因，研究团队使用近单倍体人类细胞系HAP1进行了插入突变筛查。结果显示，ADK中的插入物在3'-dA处理的细胞中强烈富集。在HAP1细胞系和单细胞来源的克隆HINT1敲除细胞中，CRISPR/Cas9对HINT1的敲除显着降低了对NUC-7738的敏感性，但不降低对3'-dA的敏感性。

为了探讨HINT1对NUC-7738敏感性的影响，研究团队根据其相对HINT1 mRNA表达水平将癌细胞系分为低、中、高三类，并用NUC-7738或3'-dA处理。他们观察到HINT1的表达与对NUC-7738或3'-dA的敏感性之间没有相关性。然后，他们在细胞系中敲除HINT1，直到仅检测到最小残留水平，并且再次观察到对NUC-7738的敏感性没有差异。这些发现表明，即使是低水平的HINT1也足以激活NUC-7738。

接下来，研究团队利用比格犬确定了NUC-7738的最大非毒性剂量。细胞与动物实验的成功让他们启动了NuTide：701试验，这是在人类中的第一个I期剂量放大/扩大研究，评估对常规治疗耐药的晚期实体瘤患者NUC-7738的安全性/耐受性、药代动力学和药效学。

这项人体临床试验目前正在英国的3个中心进行：爱丁堡、纽卡斯尔和牛津。截至2021年6月1日，已登记28名晚期癌症患者。到目前为止，NUC-7738耐受性良好，未报告剂量限制性毒性。

他们还从一名正在接受治疗的黑色素瘤患者身上获取了标本并与治疗开始前的标本进行对比。结果显示，NUC-7738治疗下调了HINT1和NF-κB。RNA测序确定了1069个2倍差异表达的基因。其中，TNF-α信号通过NF-κB通路显着下调，一些促癌靶基因和黑色素瘤相关基因的表达降低了7-40倍。这些结果显示出令人鼓舞的抗癌活性迹象，并表明NF-κB信号可能是NUC-7738治疗后的普遍特征。

综上，该研究表明，通过克服关键的癌症耐药机制，NUC-7738 对一系列癌细胞具有比虫草素更高的细胞毒活性。此外，临床试验显示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗癌活性迹象，支持NUC-7738作为一种新型癌症治疗方法的进一步临床评估。

原始出处：

Hagen Schwenzer， Erica De Zan， Mustafa Elshani， et al. The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial. Clinical Cancer Research， 2021.