非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病因涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。大量观察性研究表明，甲状腺功能减退是NAFLD的高危因素。然而，确切的因果关系仍然未知。由于全基因组关联研究(GWAS)的进展和孟德尔随机化(MR)的发现，探索这两种疾病之间的因果关系成为可能。

在本研究中，为了研究中间表型对结局的影响，我们使用GWAS获得的9个独立的甲状腺功能减退遗传变异作为工具变量(IVs)对NAFLD进行MR分析。由于静脉注射之间没有异质性(P= 0.70)，因此采用固定效应模型。采用反方差加权(IVW)法和加权中位数法评价甲状腺功能减退与NAFLD的相关性。然后进行敏感性试验分析。

结果：甲状腺功能减退对非酒精性脂肪肝发病风险的影响显示，IVW分析发现显著的OR (1.7578;95%CI 1.1897-2.5970;P= 0.0046)，证实甲状腺功能减退与NAFLD的高危相关。由于遗传变异间无异质性(P= 0.70)， MR分析首选固定模型。基于中值估计的结果与IVW方法的结果差异非常小(OR: 1.7049;95%可信区间1.0021 - -2.9006;P = 0.049)。此外，还分析了其他5种方法，包括简单中位数法、罚加权中位数法、罚IVW法、稳健IVW法和罚稳健IVW法(Table 2;Y avorska and Burgess, 2017)。类似的结果证明了MR分析的准确性。因此甲状腺功能减退与NAFLD之间存在较高的OR (1.7578;95%CI 1.1897-2.5970, P= 0.0046)，低截距(−0.095,P= 0.431)。所有基因变异均不影响总体结果(P<0.01)。

表1 甲状腺功能减退和NAFLD之间的遗传变异关系。

表2 其他五种分析因果关系的MR方法。

图1 分析交叉验证。红线是去掉1后所有β值的平均值。

图2 MR测试：截距的估计可以解释为对所有SNP的平均多效性的估计，斜率系数提供了因果效应偏差的估计。MR，孟德尔随机化；SNP，单核苷酸多态性。

结论：我们首次证明了在甲状腺功能减退患者中NAFLD风险显著增加，从而明确了NAFLD的致病因素和发病原因。此外，它还有助于研究人员从系统生物学的角度更好地理解各种疾病之间的关系。

原文出处：

Qiu S,  Cao P,  Guo Y,  Lu H,  Hu Y,Exploring the Causality Between Hypothyroidism and Non-alcoholic Fatty Liver: A Mendelian Randomization Study.Front Cell Dev Biol 2021;9