NEJM ：AQP1基因多态性与腹透患者超滤及预后有关
时间：2021-10-25 10:01:28 热度：37.1℃ 作者：网络
2021.10.21新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了题为“AQP1 promoter variant, water transport and outcome in peritoneal dialysis”的论著。这是时隔18年来，NEJM再次刊登腹膜透析相关的研究
研究背景
在接受腹膜透析(PD)治疗的肾衰竭患者中，腹膜对水及溶质转运的个体差异性会影响之后透析处方的制定及患者的预后。然而，这种腹膜特性个体差异的原因尚不清楚。已有一些研究表明腹膜溶质转运受基因遗传的影响，本研究的目的旨在了解编码水通道蛋白-1（aquaporins1，AQP1）基因变异与腹透患者超滤及预后的关系。
水通道蛋白（Aquaporin），又名水孔蛋白，是一种位于细胞膜上的蛋白质（内在膜蛋白），在细胞膜上组成“孔道”，可控制水在细胞的进出，就像是“细胞的水泵”一样。
| 种类 | 位置 | 功能 |
|---|---|---|
| 水通道蛋白1 | 肾脏（apically） 近端小管曲部（PCT）近端小管直部（PST）亨利氏环下降细端（tDLH） | 水分再吸收 |
| 水通道蛋白2 | 肾脏（apically） | 对抗利尿激素 作出重吸收反应 |
| 水通道蛋白3 | 肾脏（basolaterally） medullary collecting duct | 水分再吸收 |
| 水通道蛋白4 | 肾脏（basolaterally） medullary collecting duct | 水分再吸收 |
其中，AQP1是1988年发现的,开始将这种蛋白称为通道形成整合蛋白(CHIP),是人的红细胞膜的一种主要蛋白。它可以使红细胞快速膨胀和收缩以适应细胞间渗透性的变化。AQP1蛋白也存在于其他组织的细胞中。AQP1及它的同系物能够让水自由通过(不必结合),但是不允许离子或是其他的小分子(包括蛋白质)通过。AQP1是由四个相同的亚基构成,每个亚基的相对分子质量为28kDa,每个亚基有六个跨膜结构域，在跨膜结构域2与3、5与6之间有一个环状结构,是水通过的通道。另外，AQP1的氨基端和羧基端的氨基酸序列是严格对称的,因此,同源跨膜区(1,4、2,5、3,6)在质膜的脂双层中的方向相反。AQP1对水的通透性受氯化汞的可逆性抑制,对汞的敏感位点是结构域5与6之间的189位的半胱氨酸。其他几种AQP1与肾功能有关。
研究方法
该研究纳入了包括中国在内的7个研究队列，共收集了1,851例PD患者的临床和遗传学数据，分析了常见的rs2075574 AQP1启动子变异情况，观察了腹透患者超滤、死亡或技术失败的复合风险等指标。
同时，对AQP1基因差异进行了细胞实验、动物模型和人类腹膜样本的验证研究，以阐明AQP1变异所致基因表达差异的内在机制。
研究结果
在所分析的AQP1基因变异中发现，rs2075574 AQP1启动子变异与PD患者的超滤相关。分析腹透患者基线超滤情况时发现：rs2075574变异的三种基因型（CC，CT，TT）中，与CC携带者相比，TT携带者显示更低的净超滤水平(506±237 ml vs. 626±283 ml, P=0.007)；在随后分析的来自中国和英国的验证队列中同样发现，TT携带者相对CC携带者净超滤水平更低(368±603 ml vs. 563±641 ml, P=0.003)，平均944天的随访结果显示， 898名患者中分别有139人(15%)死亡，280人(31%)转入血液透析，TT携带者出现死亡和技术失败的综合风险更高(调整后的风险比，1.70；95%置信区间[CI],1.24 - 2.33；P=0.001)，与CC携带者相比，全因死亡风险更高(24% vs 15%，P=0.03)。
在机制上，经过动物模型及人类腹膜样本的验证，均观察到rs2075574风险变异降低了AQP1启动子活性、AQP1表达以及葡萄糖驱动的渗透性水转运。而在动物模型中如果使用艾考糊精作为渗透剂，不同基因型间的净超滤无差异，这个结果同样在使用艾考糊精进行腹膜透析的亚组人群中得到证实，该亚组人群中TT携带者（11%）与其他组间的净超滤水平无差异。
研究结论
AQP1的一种常见变异与PD患者超滤减少、死亡和技术失败的高风险相关，胶体渗透剂（如艾考糊精）的使用可减轻该变异带来的风险。
参考文献：
Morelle J, Marechal C, Yu Z, Debaix H, Corre T, Lambie M, Verduijn M, Dekker F, Bovy P, Evenepoel P, Bammens B, Selgas R, Bajo MA, Coester AM, Sow A, Hautem N, Struijk DG, Krediet RT, Balligand JL, Goffin E, Crott R, Ripoche P, Davies S, Devuyst O.AQP1 Promoter Variant, Water Transport, and Outcomes in Peritoneal Dialysis.N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1570-1580
