全球有超过4亿人患有2型糖尿病(T2DM)，糖尿病相关心血管并发症的负担正在增加。除了对患者的生活质量和医疗保健利用产生显著的不利影响外，心力衰竭(HF)是T2DM的一种特别重要的预后并发症，因为与无心力衰竭的患者相比，它的死亡率高4到10倍。尽管该并发症很重要，但鉴于T2DM的临床异质性以及T2DM和HF之间复杂的病理生物学过程，评估T2DM患者的HF个体风险是一个挑战。与此同时，钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂出现了，它是一种可以显著降低T2DM患者HF事件发生和复发风险的降糖治疗方法，强调了改进HF风险评估在这一人群中的潜在价值，以实现个性化的预防和治疗方法。本研究评估了基于生物标志物的风险评分的应用，以识别发生心力衰竭(HF)的血糖异常高危患者，并提供有效的预防措施。生物标志物评分是否能对心衰风险进行有意义的分层尚不清楚。

方法:SAVOR-TIMI 53(沙格列汀对糖尿病患者血管结局的评估-心肌梗死溶栓53)和DECLARE-TIMI 58 (达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓58)试验是多国、随机的，安慰剂对照试验，纳入了有动脉粥样硬化心血管疾病病史或有动脉粥样硬化心血管疾病多重危险因素的2型糖尿病患者。SAVOR-TIMI 53评估了二肽基肽酶-4抑制剂沙格列汀(每日5 mg)的心血管安全性和有效性，监测了16492例患者，中位时间为2.1年，12310名患者(74.6%)采集了用于生物标志物评估的基线血液样本。DECLARE-TIMI 58试验评估了达格列净(每日10 mg)的心血管安全性和有效性，对17160例患者进行了中位4.2年的监测，14565名患者(84.9%)被选参与了前瞻性生物标志物亚研究。在两项研究中，根据研究者获得的病史和对病历的评估，病例记录中记录了既往HF病史。

生物标志物评分以整数为基础，包括高敏感心肌肌钙蛋白T≥6 ng/l、N端b型利钠肽≥125 pg/ml、高敏C反应蛋白≥3 mg/l、心电图左室肥厚，每项里面有异常则评分为1分。利用分类变量的Pearson卡方检验和连续变量的Kruskal-Wallis检验评价生物标志层之间基线特征的差异。通过生物标志物评分组(0 - 4)估计糖尿病和糖尿病前期患者的5年HF风险。随机分组当天采集基线血样。标本采集于EDTA抗凝管中，分离血浆保存在-20℃直到用干冰运到中心实验室，那里以-70℃的温度储存。在TIMI临床试验实验室解冻用于分析。在cobas e 601(罗氏诊断)上用免疫分析法测定高敏感性肌钙蛋白T (hsTnT)和N端b型利钠肽(NT-proBNP)浓度。hsTnT定量限为6 ng/L，第99个百分位参考上限为14 ng/L(15)。NT-proBNP测定的定量限为50 pg/mL, 125 pg/mL和450 pg/mL均被用作T2DM患者危险分层的阈值。

结果:初步分析包括6799名血糖紊乱患者(糖尿病:33.2%;糖尿病前期:66.8%)。在糖尿病前期和糖尿病队列中，生物标志物评分在预测5年和10年心衰风险方面显示出良好的辨别能力和校正能力。在生物标志物评分≤1的受试者中，5年HF风险较低，与正常血糖的受试者相当(0.78%)。随着生物标志物评分的增加，5年HF风险呈分级增加趋势，评分≥3分的患者风险最高(糖尿病:12.0%;糖尿病前期:7.8%)。在所有糖尿病患者中，在5年内每1000例接受钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂治疗的患者中，估计可预防的HF事件数为11例，在生物标志物评分为0的组中为4例，在生物标志物评分≥3的组中为44例。

图1 心力衰竭住院多变量风险模型中各变量的相对强度；根据部分Waldχ²值评估各变量的相对贡献。ACR、白蛋白/肌酐比值;CAD，冠状动脉疾病;GFR:肾小球滤过率;hsTnT，高灵敏度肌钙蛋白T;NT-proBNP, N端原b型利钠肽。

图2 多变量样条法显示(A)高敏肌钙蛋白T(HsTnT)和(B)N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)的基线浓度与心力衰竭(HHF)住院风险之间的连续关系。

图3 推导和验证队列中按风险类别划分的心衰心血管死亡或住院发生率在推导和验证队列中，基于生物标志物的风险评分确定了心血管死亡或心力衰竭住院综合终点的显著风险梯度，每个队列的发病率具有可比性。该评分对复合终点有很好的分辨力，在衍生和验证队列中C指数分别为0.82和0.81。CVD，心血管死亡，HHF，因心力衰竭住院治疗。

图4 在推导和验证队列中，无既往心衰患者按风险类别划分的心衰住院发生率风险分为低危(0-3分)、中危(4-6分)、高危(7-8分)、极高危(9分)。注意，没有心衰病史的患者的最高评分仅为9分。

图5 外部验证队列中观察到的心力衰竭住院率与预测住院率的校准图。该分数在外部验证队列中有近乎完美的校准，Greenwood-nam-D’Agostino统计量为p=0.93(不显著的p值表示适当校准)。HHF，心力衰竭住院；KM，Kaplan-Meier。

图6 根据基于生物标记物的风险评分预测的风险类别，达格列净在无心衰病史的患者中的治疗效果。绝对风险降低(ARR)是通过从接受安慰剂治疗的患者中接受安慰剂治疗的患者在4年内发生HHF的Kaplan-Meier事件率中减去接受达帕利弗津治疗的患者4年内HHF的Kaplan-Meier事件发生率来计算的。请注意，没有心力衰竭病史的患者的最高得分只有9分；因此，高危(7-8)和极高风险(9-11)组在这个数字中崩溃了。ARR，绝对风险降低；HR，危险比。

图7 根据基于生物标记物的风险评分预测的风险类别来评价沙格列汀的治疗效果。既往有研究显示，沙格列汀治疗与心力衰竭住院风险增加相关。该研究通过基于生物标记物的风险评分预测的风险类别，探讨了使用沙格列汀和安慰剂两年后HHF患者Kaplan-Meier(KM)事件发生率的相对和绝对风险差异。HHF的危险比显示沙格列汀与安慰剂，绝对风险差异(ARDS)是根据HHF(沙格列汀-安慰剂)2年的差异计算的。低风险组患者的出血性心力衰竭发生率非常低，服用沙格列汀的患者与服用安慰剂的患者之间没有差别。在中风险、高风险和极高风险类别的患者中，服用沙格列汀的患者与安慰剂相比，发生心力衰竭的风险更高(HR1.26，95%CI1.03-1.55)。

结论:在糖尿病和糖尿病前期的成年人中，生物标志物评分可以对心衰风险进行分层，并匹配相应的心衰预防治疗的方案。

原文出处：

Berg DD,  Wiviott SD,  Scirica BM,et al.A Biomarker-Based Score for Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients With Diabetes.Diabetes Care 2021 Sep 17